Lipidsenker zur Kardioprotektion

Alirocumab und Evolocumab sind humanisierte monoklonale Antikörper, die gezielt das im Blut zirkulierende Protein PCSK9 (Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9) neutralisieren (Abbildung 2 links).

PCSK9 ist ein Schlüsselfaktor in der Regulation von LDL, da es an LDL-Rezeptoren bindet und deren Abbau im Proteasom vermittelt. Somit begrenzt es die Verfügbarkeit von LDL-Rezeptoren auf der Zelloberfläche und die hepatische Aufnahme von LDL. Infolge der PCSK9-Neutralisation bleibt der LDL-Rezeptor nach Endozytose erhalten und wird nicht abgebaut, sondern recycelt zurück an die Zellmembran. Dies erhöht die Anzahl funktionaler LDL-Rezeptoren auf Hepatozyten, wodurch mehr LDL-Partikel aus dem Blut aufgenommen werden und LDL im Plasma signifikant sinkt – häufig um 50 bis 60 Prozent.

Alirocumab und Evolocumab sind indiziert für Patienten mit Hypercholesterolämie, insbesondere bei primären Formen sowie bei gemischter Dyslipidämie. Sie kommen sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Statinen und anderen Lipidsenkern zum Einsatz – vor allem bei Patienten, die ihre LDL-Zielwerte unter maximal verträglicher Dosis eines Statins nicht erreichen oder die Statine nicht vertragen. Zudem sind PCSK9-Antikörper für Hochrisikopatienten mit manifester kardiovaskulärer Erkrankung zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos geeignet, bei denen eine intensive LDL-Senkung notwendig ist.

Evolocumab und Alirocumab werden in Dosen von 140 mg alle zwei Wochen (oder 420 mg alle vier Wochen) beziehungsweise 75 bis 150 mg alle zwei Wochen (oder 300 mg alle vier Wochen) subkutan appliziert. Beide Antikörper haben eine Halbwertszeit von 11 bis 20 Tagen, was die seltene Applikation ermöglicht. Nach subkutaner Injektion gelangen sie über die Lymphbahnen ins Blut und verteilen sich im Extrazellulärraum. Als monoklonale Antikörper werden PCSK9-Hemmer durch proteolytischen Abbau in Zellen des retikuloendothelialen Systems eliminiert.

PCSK9-Antikörper gelten insgesamt als sehr gut verträglich. Die Immunogenität (Ausbildung von neutralisierenden Anti-Antikörpern) ist sehr gering, da es sich um vollständig humanisierte Antikörper handelt. Die Gefahr einer allergischen Reaktion ist entsprechend niedrig.

In klinischen Studien senkten sie LDL in Kombination mit Statinen (hier besteht ein synergistischer Effekt, da Statine die PCSK9-Expression induzieren) um bis zu 75 Prozent. Große kardiovaskuläre Outcome-Studien wie FOURIER (für Evolocumab) und ODYSSEY OUTCOMES (für Alirocumab) haben gezeigt, dass PCSK9-Antikörper nicht nur LDL signifikant reduzieren, sondern auch das Risiko für schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse sowie die kardiovaskuläre Mortalität senken. Besonders profitieren Patienten mit sehr hohem kardiovaskulärem Risiko oder genetischen Fettstoffwechselstörungen wie familiärer Hypercholesterolämie (insbesondere bei heterozygotem Gendefekt), bei denen andere Lipidsenker nicht ausreichend greifen.

▶ PCSK9-Antikörper zählen zu den derzeit potentesten Lipidsenkern und sind eine wichtige therapeutische Erweiterung der konventionellen lipidsenkenden Therapie. Sie sind auch bei Patienten mit Statin-Intoleranz effektiv, da sie völlig unabhängig von der HMG-CoA-Reduktase wirken. Dies erlaubt eine gezielte LDL-Senkung ohne muskuläre Nebenwirkungen.