Heteroresistenz als mögliche Ursache

Seit der Auffindung von Penicillin durch Alexander Fleming 1929 kämpfen wir bei der Behandlung von Infektionen mit bakteriellen Resistenzen gegen jedes Antibiotikum. Im Lauf der Jahrzehnte sind antimikrobielle Resistenzen (AMR) lebensbedrohlich geworden. Schätzungen zufolge werden 2050 weltweit 10 Millionen Menschen jedes Jahr an Infektionen sterben, die von resistenten Bakterien verursacht werden (1). Einziger Ausweg ist, neue Antibiotika mit neuen Wirkmechanismen zu entwickeln und weniger Antiinfektiva einzusetzen.

Insofern war die Markteinführung von Cefiderocol Anfang 2021 sehr willkommen, da dieses Cephalosporin gegen ein Panel an Carbapenem-resistenten Pathogenen wie gramnegative Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii, Klebsiella pneumoniae und Enterobacteriales wirksam sein soll.

In klinischen Studien wurde Cefiderocol, das für die Penetration in die Bakterien ein Eisentransportsystem nutzt, gegen Meropenem und die bestmögliche Therapie bei nosokomialer Pneumonie, Sepsis und komplizierten Harnwegsinfektionen getestet (2, 3). In fast allen Fällen war es der Vergleichstherapie nicht unterlegen. Erschreckend war aber, dass bei Acinetobacter-Infektionen die 14-Tage-Mortalität geringfügig schlechter war, obgleich die bakteriellen Isolate eine sehr geringe Minimale Hemmkonzentration (MHK) aufwiesen, die auf eine ausreichende Empfindlichkeit schließen ließ. Die Gruppe von Weiss stellte die Hypothese auf, dass eine sogenannte Heteroresistenz vorlag, was durch In-vitro-Daten gestützt wurde (4).

Grob gesagt: Heteroresistenz ist eine besondere Form der Resistenz, bei der eine Subpopulation an Bakterien schon vor der ersten Konfrontation mit dem Antibiotikum resistent ist, während alle anderen Bakterien empfindlich gegen das eingesetzte Antibiotikum sind. Unter Antibiotikagabe vermehren sich die resistenten Bakterien und halten die Infektion aufrecht. Das Antibiotikum wirkt klinisch nicht oder nur eingeschränkt. Im Unterschied zur »normalen« Resistenz bildet sich nach Abschluss der antiinfektiven Therapie wieder eine Mischung aus empfindlichen Bakterien mit einer Subpopulation resistenter Keime, da Letztere ihre Resistenz teilweise wieder verlieren. Daher spricht mal wohl von Heteroresistenz.

Wie entsteht diese besondere Form der Resistenz und was unterscheidet sie von einer »normalen« Resistenz oder der Persistenz? Welche Bakterien werden gegen welche Antibiotika heteroresistent? Um diese Fragen zu beantworten, sollen zunächst die verschiedenen Resistenzformen erklärt werden.