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Antibiotikaversagen
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Heteroresistenz als mögliche Ursache

Therapieversagen trotz hochwirksamer Antibiotika? Dahinter könnte eine sogenannte Heteroresistenz stecken, die ein Zwischenstadium zur Resistenzbildung sein kann. Zur Bekämpfung der Infektion hilft dann nur ein Antibiotika-Cocktail. Dieses Phänomen könnte zu dem unerwarteten Fehlschlagen des hochmodernen Wirkstoffs Cefiderocol geführt haben.
AutorKontaktUlrike Holzgrabe
Datum 31.10.2021  08:00 Uhr

Weltweites Problem

Weit verbreitete multiresistente Bakterien, deren Infektionen eine hohe Morbidität und Mortalität aufweisen, sind Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA), Vancomycin-resistente Enterokokken (VRE), Carbapenem-resistente Enterobakterien (CRE), darunter Klebsiella pneumoniae (KPC), Carbapenem-resistente Acinetobacter baumannii und multiresistente Pseudomonas aeruginosa (10). Alle Erreger sind nicht nur gegen die namensgebenden Antibiotika resistent, sondern gegen eine Vielzahl anderer Antibiotikagruppen.

Bei gramnegativen Bakterien spricht man von MRGN (multiresistente gramnegative Bakterien) (Tabelle 1). Alle genannten multiresistenten Bakterien gehören in die Kategorien höchster und hoher Priorität, für die die WHO 2017 die Entwicklung neuer Antibiotika gefordert hat.

Antibiotikagruppe Leitantibiotika Enterobakterien: 3MRGN Enterobakterien: 4MRGN P. aeruginosa: 3MRGN P. aeruginosa: 4MRGN A. baumannii: 3MRGN A. baumannii: 4MRGN
Acylureidopenicilline Piperacillin R R Nur 1 der 4 Antibiotika wirksam (S oder I) R R R
Cephalosporine der 3./4. Generation Cefotaxim/
Ceftazidim
R R Nur 1 der 4 Antibiotika wirksam (S oder I) R R R
Carbapeneme Imipenem/
Meropenem
S oder I R Nur 1 der 4 Antibiotika wirksam (S oder I) R S oder I R
Fluorchinolone Ciprofloxacin R R Nur 1 der 4 Antibiotika wirksam (S oder I) R R R
Tabelle 1: Multiresistente gramnegative Erreger; nach: Epidemiologisches Bulletin 9, 2019

Intrinsische Resistenzmechanismen

Eines vorweg: »Normale« Resistenzen und Heteroresistenzen haben gemeinsame Mechanismen – sowohl intrinsische als auch extrinsische.

Das Auftreten der ersten Resistenzgene in Bakterien wird rechnerisch Jahrmillionen zurückdatiert. Im Permafrost hat man sie in 5000 Jahre alter DNA experimentell gefunden, im menschlichen Mikrobiom nur selten vor der klinischen Antibiotikatherapie (11). Resistenzgene gehören also zum Genom von Bakterien, was nicht wundert, denn viele produzieren ja selbst antibiotisch wirksame Substanzen und müssen sich vor diesen schützen. Sie können aber auch durch spontane Mutation entstehen oder vom Bakterium gesammelt werden. Deshalb unterscheidet man natürliche und erworbenen Resistenzen.

Die intrinsische, das heißt natürliche (primäre) Resistenz ist eine stabile, genetische, chromosomal kodierte Eigenschaft, die genuin in der gesamten Bakterienspezies zu finden ist (12). Nachfolgend sind typische Beispiele primärer Resistenzen genannt.

  • Dem Bakterium fehlt das Target des Antibiotikums. Daptomycin wirkt beispielsweise nicht gegen gramnegative Bakterien, da deren Membran (im Unterschied zu grampositiven Erregern) nur einen geringen Anteil an anionischen Phospholipiden enthält. So kann Daptomycin zusammen mit Calciumionen keine Komplexe bilden, die für den toxischen Efflux von Zellbestandteilen verantwortlich sind.
  • Der Erreger exprimiert ein »angeborenes« Resistenzgen wie die Lactamase, die Betalactame (Penicilline) zerlegt. Lactamasen sind seit den 1940er-Jahren bekannt, waren aber schon vorher vorhanden.
  • Das Antibiotikum kann die äußere Bakterienmembran nicht überwinden und kommt nicht zu seinem Wirkort. Dies gilt zum Beispiel für das Glykopeptid Vancomycin, das das Peptidoglykan-Crosslinking hemmt, aber bei gramnegativen Bakterien nicht ins Periplasma gelangen kann.
  • Das Antibiotikum wird durch eine Effluxpumpe sofort wieder nach außen transportiert, sodass es seine Wirkung nicht entfalten kann. Insbesondere gramnegative Bakterien verfügen natürlicherweise über ein ganzes Arsenal an Effluxpumpen, um sich vor jeglichen Xenobiotika zu schützen. Deshalb wirkt Linezolid nicht gegen gramnegative Bakterien.

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