Antibiotikaversagen

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Heteroresistenz als mögliche Ursache

• Mutationen an der Zielstruktur können das effektive Binden der Antibiotika verhindern. Wenn es viele identische Kopien des mutierten Targets im Bakterium gibt, kann bei Antibiotika-Anwendung eine Selektion der mutierten Kopie gefolgt von einer hochfrequenten Rekombination zwischen homologen Allelen stattfinden, sodass es später nur noch resistente Bakterien gibt. So geschehen bei der Therapie von S.-pneumoniae-Infektionen mit Linezolid, dessen Target die 23S-rRNA ist. Dagegen haben N. gonorrhoeae Mosaikgene gebildet (durch Aufnahme von nackter DNA aus der Umgebung = Transformation), die für pan-resistente Isolate sorgen. Last but not least haben MRSA sogenannte Staphylococccal-cassette-Chromosomen (SCCmec) zusätzlich aufgesammelt, die für das Zielprotein PBP2a kodieren, das Penicilline nicht mehr richtig binden kann. Und ohne Bindung keine Wirkung auf die Zellwandsynthese.
• Posttranslationale Zielstrukturmodifikationen bedürfen keiner Genmutation auf den Chromosomen. Hier methyliert eine Erythromycin-Ribosomen-Methylase ein Adenin in der Bindetasche, sodass Makrolide nicht mehr richtig andocken können. Dasselbe gilt für Streptogramine, Lincosamine, Chloramphenicol und viele andere Antibiotika; hier liegt also eine Kreuzresistenz vor. Die Gene für diese Modifikationen liegen auf einem Plasmid und können deshalb leicht an Nachbarbakterien verteilt werden. Ähnliche Ribosomen-Methylierungen wurde in Enterobacteriaceen nach Aminoglykosid-Exposition gefunden.
• Die Inaktivierung eines Antibiotikums kann durch Hydrolyse geschehen. Es gibt Tausende von Enzymen, die β-Lactame, Phenicole, Makrolide oder Aminoglycoside hydrolytisch spalten. Am bekanntesten sind die etwa 3000 verschiedenen β-Lactamasen, die wiederum in vier Unterklassen unterteilt sind: drei Serinproteasen (A, C und D) sowie eine Metallolactamase B. Die »Extended-Spectrum-β-Lactamases« (ESBL) sind in der Lage, ein weites Spektrum an β-Lactamen zu hydrolysieren. Sie haben sich in kurzer Zeit schnell ausgebreitet und sind heute meist auf Plasmiden zu finden, was ihre Ausbreitung beschleunigt. Beispiele sind die Klebsiella pneumoniae-Carbapenemase (KPC) und die New-Delhi-Metallo-(NDM)-Carbapenemase, die nahezu weltweit in gramnegativen Erregern zu finden sind.
• Andere Bakterien übertragen funktionelle Gruppen wie Acyl-, Phosphat-, Nucleotid- oder Ribosereste auf die Antibiotika und schalten diese damit aus. Dies passiert besonders bei Aminoglykosiden. Diese Aminoglykosid-modifizierenden Enzyme (AME) sorgen dafür, dass die Antibiotika nicht mehr an ihre Zielstruktur binden können.
• Die Verringerung der Antibiotikakonzentration im Bakterium kann durch Überexprimierung von Effluxpumpen erfolgen. Es gibt einerseits spezifische Effluxpumpen, zum Beispiel für Tetracycline. Viele können jedoch eine Vielzahl von Substraten transportieren und werden deshalb »Multidrug resistance« (MDR)-Effluxpumpen genannt. Sie sind meist auf Chromosomen kodiert; einige können aber auch über Plasmide zwischen den Bakterien flott ausgetauscht werden, was besonders häufig bei gramnegativen Bakterien passiert.
• Kleine Moleküle gelangen oft via Porine in gramnegative Erreger. Die Reduktion der Porinexpression und der Ersatz der Porine durch selektivere Kanäle reduziert den Antibiotika-Einstrom und damit deren Konzentration in den Bakterien. Liegt die Konzentration in den Zellen unterhalb der MHK, wird zusätzlich die Entstehung weiterer Resistenzen, zum Beispiel Punktmutation im Target, stimuliert. Dies wurde bei Enterobacter-Spezies beobachtet.

Es sei noch erwähnt, dass intrinsisch resistente Erreger zusätzlich mehrere Resistenzgene sammeln können und damit multiresistent werden. Dann sind sie nur noch schwer zu eradizieren.