Heteroresistenz als mögliche Ursache

Das Phänomen der Heteroresistenz wurde bereits 1947 zum ersten Mal erwähnt. Sie ist – wie die Persistenz – durch eine Populationsheterogenität gekennzeichnet. Man spricht von Heteroresistenz, wenn in einer Bakterienpopulation vorübergehend Subpopulationen mit unterschiedlichem Grad an antimikrobiellen Resistenzen und empfindliche Erreger, die den »Löwenanteil« ausmachen, nebeneinander vorliegen. Die MHK ist mehr als achtmal so hoch wie bei normal empfindlichen Erregern (6).

Die resistente Population wächst unter Antibiotika-Exposition, während die empfindlichen Keime absterben, sodass nur noch resistente Bakterien vorhanden sind. Wird das Antibiotikum abgesetzt, können einige resistente Bakterien ihre Resistenzgene verlieren und werden wieder empfindlich. Letztlich liegt wieder eine gemischte Population vor (Abbildung 1, unten).

Der Ursprung der transient resistenten Subpopulation kann verschieden sein, was in eine Variabilität der Resistenz münden kann. Bei einer gemischten Population mit unterschiedlichen Genotypen spricht man von Polyklonalität (Beispiel: verschiedene Klone in verschiedenen Organen). Heteroresistenz kann auch aus einem Klon entstehen, indem dieser in hoher Frequenz in zwei Populationen – empfindlich und resistent – differenziert (7, 8); hier spricht man von Monoklonalität. Diese erzeugt für einige Generationen eine transiente Antibiotika-Unempfindlichkeit, die aber nach Wegnahme des Selektionsdrucks wieder verschwindet.

Die Heteroresistenz kann ihren Ursprung auch in Punktmutationen, DNA-Insertionen oder -deletionen haben. Aber nicht jede Mutation mündet in eine verbesserte Überlebenschance der Mikroorganismen.

► Eine Heteroresistenz ist meistens instabil (9) und dies unterscheidet sie wesentlich von einer normalen Resistenz.

Zwischenfazit: Sowohl persistente als auch heteroresistente Zellen können eine Antibiotikatherapie mit »normalen« Dosen überleben und somit ist eine vollständige Eradikation nicht möglich. Daher kommt es nicht nur zum akuten Therapieversagen (siehe Cefiderocol), sondern es kann auch eine chronische oder wiederkehrende Infektion auftreten. Das haben sie mit resistenten Bakterien gemein. Allerdings besteht die Möglichkeit einer Heilung mit hohen Antibiotikadosen bei langer Therapiedauer.