Gekommen, um zu bleiben

»Wir können seltene Erkrankungen mittels CRISPR-Cas bereits effektiv behandeln und das extrem präzise, effektiv und einfach«, fasst Spielmann zusammen. Technisch wäre es mittlerweile sogar möglich, für jeden Patienten mit einem seltenen monogenetischen Defekt eine individuelle Gentherapie zu entwickeln. Aber wie lässt sich das finanzieren? »Das rüttelt an unserem Solidarsystem.«

Die Industrie hat andere Pläne. »Der nächste Schritt werden die Volkskrankheiten sein«, glaubt Spielmann. So will der US-Kardiologe Dr. Sekar Kathiresan, ehemaliger Direktor des Massachusetts General Hospital und Gründer von Verve Therapeutics, kardiovaskuläre Erkrankungen durch Gen-Editierung ähnlich wie bei der ATTR beschrieben heilen. »Dann hätte man einen lebenslangen Schutz vor den Auswirkungen von zu hohem Cholesterol«, ordnet Spielmann den Ansatz ein.

Mit CRISPR-Cas und einer gRNA soll das Enzym PCSK9 (Proprotein-Convertase-Subtilisin/Kexin Typ 9) so verändert werden, dass es weniger LDL-Rezeptoren abbaut und der LDL-Spiegel sinkt – eine einmalige Gentherapie zur dauerhaften Cholesterolsenkung statt lebenslanger PCSK9-Hemmer-Injektionen oder Statin-Einnahme.

In Primaten ist die dauerhafte Lipidsenkung mittels CRISPR-Cas bereits gelungen, wie ein Team um Kathiresan 2021 in »Nature« berichtete (DOI: 10.1038/s41586-021-03534-y). Laut der Website von Verve Therapeutics will man die Therapie nun bei Patienten mit familiärer Hypercholesterolämie und sehr hohen LDL-Werten erproben – das sind laut Firma schätzungsweise 31 Millionen Betroffene weltweit.

Schritt 2 sieht eine Ausweitung auf Patienten ohne diese genetische Vorbelastung, aber mit bestehenden Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit hohem Risiko für schwere Ereignisse vor. Im dritten Schritt soll die Therapie bei Erwachsenen mit Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen zum Einsatz kommen – gewissermaßen eine Gentherapie für fast alle und damit ein milliarden-, wenn nicht gar billionenschwerer Markt.

Nicht mehr weit von einer klinischen Studie entfernt ist ein gentherapeutischer Ansatz bei Diabetes. Affen mit künstlich induziertem Typ-1-Diabetes verhalf eine Gentherapie zu neuen Insulin-produzierenden Betazellen. Die experimentelle Gentherapie GPX-002 der Firma Genprex basiert auf einem Adeno-assoziierten Virus (AVV) mit Alphazellen-spezifischem Promoter, der die Gene pdx1 und MafA per Infusion direkt in die Bauchspeicheldrüse einschleusen soll. Diese Gene kodieren für zwei Transkriptionsfaktoren, die wichtig für die Reifung der Betazellen und die Regulation der Insulinsekretion sind.

Ende Februar 2023 präsentierte die Firma bei einer Diabeteskonferenz in Berlin Daten aus Versuchen mit acht Affen. Der Insulinbedarf der Tiere sank und die Glucosetoleranz verbesserte sich signifikant. Ein Tier erreichte normale Blutzuckerwerte.

Ein anderer Gentherapie-Kandidat mit dem Kürzel GPX-003 soll bei Typ-2-Diabetes die noch vorhandenen Betazellen verjüngen und ergänzen.