 |  | Annette Rößler |
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22.10.2026 18:00 Uhr |
Wegen der immunmodulierenden Wirkung von Tolebrutinib erhöht die Anwendung des Arzneistoffs die Infektanfälligkeit. In Studien waren Covid-19 und Infektionen der oberen Atemwege die häufigsten Nebenwirkungen sowie eine Covid-19-Lungenentzündung die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung. Zu den weiteren häufigen Nebenwirkungen zählten außer einem Anstieg der ALT und Bauchschmerzen auch hämorrhagische Ereignisse, etwa eine erhöhte Neigung zu blauen Flecken und starke Menstruationsblutungen.
Eine Anwendung von Tolebrutinib in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. In der Stillzeit muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung aus-/abgesetzt werden soll.
An der zulassungsrelevanten Studie HERCULES nahmen 1131 Patienten mit SPMS teil, die seit 24 Monaten schubfrei waren. Sie wiesen zu Beginn der Studie einen mittleren Behinderungsgrad von 5,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) auf. Diese Skala reicht von 0 bis 10, wobei niedrige Werte einen leichten Behinderungsgrad anzeigen und 10 den Tod. Ein EDSS-Wert von 5,5 bedeutet, dass die Behinderung bereits eine normale tägliche Aktivität unmöglich macht.
Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert auf eine Therapie mit 60 mg Tolebrutinib täglich oder Placebo. Der BTK-Hemmer erwies sich im primären Endpunkt, der bestätigten Behinderungsprogression (CDP) nach sechs Monaten, als signifikant überlegen: In der Verumgruppe kam es bei 22,6 Prozent der Patienten innerhalb von sechs Monaten zu einer CDP, in der Placebogruppe bei 30,7 Prozent (relative Risikoreduktion um 31 Prozent). Ebenfalls statistisch signifikant waren die Vorteile in den sekundären Endpunkten CDP nach drei Monaten sowie adjustierte mittlere Anzahl neuer und/oder sich vergrößernder T2-hyperintenser Läsionen pro Jahr.
Tolebrutinib wurde in den Studien GEMINI I und II auch bei schubförmiger MS geprüft. Diese Studien waren aktiv gegen Teriflunomid kontrolliert. Da das primäre Studienziel, eine signifikante Verbesserung der annualisierten Schubraten, nicht erreicht wurde, stellte Hersteller Sanofi-Aventis die Entwicklung des Wirkstoffs in dieser Indikation ein.
Mit Tolebrutinib erhält die MS-Therapie einen neuen innovativen Ansatz: den ersten Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Hemmer bei dieser Erkrankung. Tolebrutinib ist zudem der erste Wirkstoff hierzulande, der die Behinderungsprogression bei sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) ohne Schübe adressiert. Allein dies rechtfertigt die vorläufige Einstufung als Sprunginnovation.
Eine schleichende Zunahme von körperlichen Einschränkungen und Behinderungen ohne akute Schübe bei MS bezeichnet man auch als PIRA: Progression Independent of Relapse Activity. Ein wesentlicher Treiber der PIRA bei SPMS ist die schwelende Neuroinflammation im zentralen Nervensystem (ZNS), an der unter anderem B-Zellen, Makrophagen und Mikroglia beteiligt sind. Obwohl MS-Medikamente heute Krankheitsschübe deutlich reduzieren oder ganz verhindern können, war eine PIRA bislang nicht aufzuhalten.
Die BTK spielt eine zentrale Rolle in der Aktivierung von B-Zellen und myeloiden Zellen wie Mikroglia und Makrophagen. Der BTK-Hemmer Tolebrutinib überwindet die Blut-Hirn-Schranke und adressiert die chronische Entzündung im ZNS. In der HERCULES-Studie reduzierte Tolebrutinib bei nicht schubaktiver SPMS das Risiko einer bestätigten Behinderungsprogression um 31 Prozent gegenüber Placebo.
Tolebrutinib ist somit insgesamt ein wichtiger Fortschritt für eine bislang unterversorgte Patientengruppe. Wichtig ist es, das Risiko schwerer Leberschäden im Hinterkopf zu behalten, das engmaschige Kontrollen erfordert.
Festzuhalten bleibt auch, dass Tolebrutinib kein Durchbruch für sämtliche MS-Verlaufsformen ist. In den Studien GEMINI I und II war der Wirkstoff hinsichtlich der Schubrate Teriflunomid nicht überlegen. Auch die PERSEUS-Studie bei primär progredienter MS verfehlte ihren primären Endpunkt. Für diese MS-Formen wurde die Entwicklung des BTK-Hemmers eingestellt.
Sven Siebenand, Chefredakteur
