 |  | Annette Rößler |
 |
22.10.2026 18:00 Uhr |
Bei Patienten mit SPMS schreitet die Behinderung kontinuierlich fort. Viele sind im Verlauf nicht mehr gehfähig und auf einen Rollstuhl angewiesen. / © Getty Images/Luis Alvarez
Die sekundär progrediente Multiple Sklerose (SPMS) ist eine Verlaufsform der MS, die sich aus einer schubförmig remittierenden MS (RRMS) entwickeln kann. Kennzeichnend ist eine kontinuierliche, schleichende Verschlechterung der Beschwerden. Krankheitsschübe, die für die RRMS prägend sind, treten bei SPMS dagegen nur noch selten auf.
In der Leitlinie heißt es zur Behandlung der SPMS: »Nach der aktuellen Studienlage stehen nur für die aktive SPMS, definiert durch den Nachweis von Schubaktivität oder neuen Läsionen in der MRT, wirksame Immuntherapeutika zur Verfügung.« Bei nicht aktiver SPMS fehlen immuntherapeutische Optionen; ein zeitlich begrenzter Therapieversuch mit einem Anti-CD20-Antikörper könne laut Leitlinie erwogen werden.
Tolebrutinib (Cenrifki® 60 mg Filmtabletten, Sanofi-Aventis) ist nun das erste zugelassene Immuntherapeutikum bei SPMS ohne Schübe. Der Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Hemmer darf bei erwachsenen Patienten mit SPMS eingesetzt werden, die in den letzten zwei Jahren schubfrei waren. Die Wirksamkeit bei MS beruht vermutlich auf einer Aktivierung von B-Zellen, Makrophagen und Mikroglia sowohl in der Peripherie als auch im ZNS.
Die empfohlene Dosis beträgt 60 mg einmal täglich zu einer Mahlzeit. Die Einnahme soll möglichst jeden Tag zur gleichen Zeit erfolgen. Die Tabletten sind im Ganzen mit Wasser einzunehmen. Abhängig von der Leberfunktion können gemäß Anleitung in der Fachinformation eine Unterbrechung der Therapie oder ein dauerhaftes Absetzen notwendig werden.
Tolebrutinib kann die Leber schädigen. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung Vorsicht geboten, bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung ist sie kontraindiziert. Eine weitere Kontraindikation stellt eine schwere Immundefizienz dar.
Um das Risiko eines arzneimittelbedingten Leberschadens (Drug-induced Liver Injury, DILI) zu minimieren, müssen die Blutwerte von Alanin-Aminotransferase (ALT), Aspartat-Aminotransferase (AST), alkalischer Phosphatase und Bilirubin engmaschig kontrolliert werden. Die Patienten müssen über Symptome einer Leberfunktionsstörung wie Müdigkeit, Übelkeit/Erbrechen, Bauchschmerzen und Fieber aufgeklärt sein und bei deren Auftreten die Behandlung unterbrechen. Sie müssen zudem einen Patientenleitfaden ausgehändigt bekommen und eine Patientenkarte während der Behandlung stets bei sich tragen.
Wichtig ist zudem, dass Patienten insbesondere während der ersten zwölf Behandlungswochen keine weiteren Arzneimittel einnehmen dürfen, die die Leber belasten. Das gilt auch für pflanzliche Arzneimittel und Nahrungsergänzungsmittel.
Tolebrutinib wird hauptsächlich durch CYP2C8 und in geringem Maß durch CYP3A4 verstoffwechselt, wobei der aktive Metabolit ausschließlich über CYP2C8 gebildet wird. Die gleichzeitige Anwendung mit moderaten oder starken CYP2C8-Inhibitoren oder -Induktoren sollte vermieden werden. Wird ein moderater oder starker CYP2C8-Induktor nur über weniger als zwei Wochen gleichzeitig mit Tolebrutinib angewendet, kann die Behandlung fortgesetzt werden.
Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Anwendung von Tolebrutinib mit anderen Immunsuppressiva, darunter auch Corticosteroide in Langzeittherapie. Unter der Therapie mit Tolebrutinib dürfen keine Impfungen mit Lebendimpfstoffen erfolgen. Die Immunantwort auf Impfungen mit Totimpfstoffen kann beeinträchtigt sein.
Wegen der immunmodulierenden Wirkung von Tolebrutinib erhöht die Anwendung des Arzneistoffs die Infektanfälligkeit. In Studien waren Covid-19 und Infektionen der oberen Atemwege die häufigsten Nebenwirkungen sowie eine Covid-19-Lungenentzündung die häufigste schwerwiegende Nebenwirkung. Zu den weiteren häufigen Nebenwirkungen zählten außer einem Anstieg der ALT und Bauchschmerzen auch hämorrhagische Ereignisse, etwa eine erhöhte Neigung zu blauen Flecken und starke Menstruationsblutungen.
Eine Anwendung von Tolebrutinib in der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. In der Stillzeit muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob die Behandlung aus-/abgesetzt werden soll.
An der zulassungsrelevanten Studie HERCULES nahmen 1131 Patienten mit SPMS teil, die seit 24 Monaten schubfrei waren. Sie wiesen zu Beginn der Studie einen mittleren Behinderungsgrad von 5,5 auf der Expanded Disability Status Scale (EDSS) auf. Diese Skala reicht von 0 bis 10, wobei niedrige Werte einen leichten Behinderungsgrad anzeigen und 10 den Tod. Ein EDSS-Wert von 5,5 bedeutet, dass die Behinderung bereits eine normale tägliche Aktivität unmöglich macht.
Die Teilnehmenden wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert auf eine Therapie mit 60 mg Tolebrutinib täglich oder Placebo. Der BTK-Hemmer erwies sich im primären Endpunkt, der bestätigten Behinderungsprogression (CDP) nach sechs Monaten, als signifikant überlegen: In der Verumgruppe kam es bei 22,6 Prozent der Patienten innerhalb von sechs Monaten zu einer CDP, in der Placebogruppe bei 30,7 Prozent (relative Risikoreduktion um 31 Prozent). Ebenfalls statistisch signifikant waren die Vorteile in den sekundären Endpunkten CDP nach drei Monaten sowie adjustierte mittlere Anzahl neuer und/oder sich vergrößernder T2-hyperintenser Läsionen pro Jahr.
Tolebrutinib wurde in den Studien GEMINI I und II auch bei schubförmiger MS geprüft. Diese Studien waren aktiv gegen Teriflunomid kontrolliert. Da das primäre Studienziel, eine signifikante Verbesserung der annualisierten Schubraten, nicht erreicht wurde, stellte Hersteller Sanofi-Aventis die Entwicklung des Wirkstoffs in dieser Indikation ein.
Mit Tolebrutinib erhält die MS-Therapie einen neuen innovativen Ansatz: den ersten Bruton-Tyrosinkinase-(BTK-)Hemmer bei dieser Erkrankung. Tolebrutinib ist zudem der erste Wirkstoff hierzulande, der die Behinderungsprogression bei sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) ohne Schübe adressiert. Allein dies rechtfertigt die vorläufige Einstufung als Sprunginnovation.
Eine schleichende Zunahme von körperlichen Einschränkungen und Behinderungen ohne akute Schübe bei MS bezeichnet man auch als PIRA: Progression Independent of Relapse Activity. Ein wesentlicher Treiber der PIRA bei SPMS ist die schwelende Neuroinflammation im zentralen Nervensystem (ZNS), an der unter anderem B-Zellen, Makrophagen und Mikroglia beteiligt sind. Obwohl MS-Medikamente heute Krankheitsschübe deutlich reduzieren oder ganz verhindern können, war eine PIRA bislang nicht aufzuhalten.
Die BTK spielt eine zentrale Rolle in der Aktivierung von B-Zellen und myeloiden Zellen wie Mikroglia und Makrophagen. Der BTK-Hemmer Tolebrutinib überwindet die Blut-Hirn-Schranke und adressiert die chronische Entzündung im ZNS. In der HERCULES-Studie reduzierte Tolebrutinib bei nicht schubaktiver SPMS das Risiko einer bestätigten Behinderungsprogression um 31 Prozent gegenüber Placebo.
Tolebrutinib ist somit insgesamt ein wichtiger Fortschritt für eine bislang unterversorgte Patientengruppe. Wichtig ist es, das Risiko schwerer Leberschäden im Hinterkopf zu behalten, das engmaschige Kontrollen erfordert.
Festzuhalten bleibt auch, dass Tolebrutinib kein Durchbruch für sämtliche MS-Verlaufsformen ist. In den Studien GEMINI I und II war der Wirkstoff hinsichtlich der Schubrate Teriflunomid nicht überlegen. Auch die PERSEUS-Studie bei primär progredienter MS verfehlte ihren primären Endpunkt. Für diese MS-Formen wurde die Entwicklung des BTK-Hemmers eingestellt.
Sven Siebenand, Chefredakteur
