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MS-Therapie

Große Fortschritte, ungeahnte Risiken

03.12.2013
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Von Annette Mende, Berlin / Was bei der Multiplen Sklerose (MS) im zentralen Nervensystem passiert, weiß man mittlerweile ziemlich genau. Warum der Körper zum Angriff gegen sich selbst übergeht, ist jedoch noch nicht verstanden. Ziel der Therapie ist es, die Autoaggression zu unterbinden. Vor allem mit neueren MS-Therapeutika gelingt das immer besser. Risikolos ist die Manipulation der Immunabwehr jedoch nicht.

»In den vergangenen 20 Jahren hat sich die Multiple-Sklerose-Forschung unglaublich dynamisch entwickelt«, sagte Professor Dr. Reinhard Hohlfeld, Direktor des Instituts für Klinische Neuro­immunologie an der Ludwig Maximi­lians Universität München, auf einem Symposium der Paul-Martini-Stiftung in Berlin. Wie bei allen Autoimmun­erkrankungen sei zwar der eigentliche Trigger der Krankheit nach wie vor nicht gefunden. Welche Faktoren das MS- Risiko erhöhen, zeichne sich aber immer deutlicher ab.

 

So spiele mit Sicherheit die Genetik eine gewisse Rolle. Sie macht allerdings laut Hohlfeld nicht mehr aus als eine »relativ geringfügige Prädisposition«. Das wisse man etwa aus Beobachtungen von eineiigen Zwillingspaaren. Nur in etwa 30 Prozent der Fälle seien beide Geschwister von MS betroffen. »Selbst bei völliger genetischer Identität hat also die Umwelt einen starken Einfluss«, so Hohlfeld.

 

 

 

Vier Risikofaktoren

 

Dem Neurologen zufolge hat man mittlerweile vier Umweltfaktoren identifiziert, die das MS-Risiko erhöhen. Das ist zum einen eine früher durch­gemachte Epstein-Barr-Virusinfektion. »Bei MS-Patienten hat das jeder einmal gehabt, in der Allgemeinbevölkerung nur 90 Prozent«, erklärte Hohlfeld. Wie sich der Zusammenhang erklären lasse, sei unklar. Vielleicht sei das Immun­system infolge einer solchen Infektion besonders anfällig für Autoimmun­erkrankungen wie MS.

 

»Der zweite Umweltfaktor, der immer wieder genannt wird, ist Vitamin-D-Mangel«, sagte Hohlfeld. Schon lange ist bekannt, dass die Häufigkeit der MS starke geografische Unterschiede aufweist. Menschen, die in Ländern mit sehr intensiver Sonneneinstrahlung leben – und infolgedessen viel Vitamin D produzieren –, erkranken deutlich seltener als Bewohner kälterer Regionen. Offenbar stärken hohe Vitamin-D-Spiegel die Resistenz gegen Autoimmun­erkrankungen. Das gilt im Übrigen nicht nur für MS, sondern beispielsweise auch für Typ-1-Diabetes.

 

Auch das Rauchen erhöht Hohlfeld zufolge das MS-Erkrankungsrisiko. Als vierten Punkt nannte er das Mikrobiom, also die Bakterienflora im Darm. Dieses unterscheidet sich von Individuum zu Individuum und scheint auch bei MS eine Rolle zu spielen. In letzter Zeit suchen Forscher verstärkt nach Besonderheiten des Mikrobioms bei MS-Patienten.

 

Große Fortschritte hat es in den vergangenen Jahren bei der Entwicklung von wirksamen Therapien für MS- Patienten gegeben. »In den 1970er- und 1980er-Jahren haben Ärzte ihren Pa­tienten die Diagnose MS in Ermangelung von Behandlungsmöglichkeiten teilweise sogar noch verheimlicht. Heute steht uns für die Therapie der Erkrankung ein ganzes Arsenal von Arzneimitteln zur Verfügung«, so Hohlfeld. Mit modernen Immunmodulatoren gelingt es in manchen Fällen sogar, die Krankheitsprogression komplett zu stoppen. Bei Patienten, die an progredienten Verlaufsformen der MS leiden, sind diese Medikamente allerdings leider kaum wirksam (Kasten).

»Die moderne Ära der MS-Therapie begann vor etwa 20 Jahren mit der Einführung der Interferone«, sagte Hohlfeld. Heute stehen diverse Interferon-β-Präparate zur Verfügung. Mit einem Verordnungsvolumen von 13,7 Millionen definierten Tagesdosen (defined daily doses, DDD) in Deutschland im Jahr 2012 sind sie nach wie vor die mit Abstand am häufigsten eingesetzten MS-Therapeutika. Sie führen durchschnittlich zu einer 30-prozentigen Reduktion der Schubfrequenz und verringern nachweislich die Anzahl neuer entzündlicher Läsionen im Gehirn. Allerdings muss der Patient diese allesamt parenteral, also subkutan oder intramuskulär spritzen, was viele als große Belastung empfinden. Das gilt auch für Glatirameracetat (Copaxone®), ein polymerisiertes Gemisch der vier Aminosäuren Glutaminsäure, Lysin, Alanin und Tyrosin, das wie Interferon-β zur Erstlinientherapie der MS zugelassen ist. Es hatte 2012 ein Verordnungsvolumen von 5,7 Millionen DDD.

 

 

 

Orale Medikamente erleichtern Therapie

 

Es war deshalb ein Durchbruch, als 2011 mit Fingolimod (Gilenya®) das erste orale MS-Medikament die Zulassung erhielt. Fingolimod ist der bisher einzige Vertreter der Wirkstoffklasse der Sphingosin-1-Phosphat-(S1P)-Rezeptormodulatoren. S1P-Rezeptoren (S1PR) kommen in fünf Formen im menschlichen Körper vor: Die Unterformen 1 bis 3 sind überall im Körper vorhanden, S1PR4 finden sich ausschließlich auf den Zellen des lymphatischen und hämatopoetischen Gewebes und S1PR5 werden vorrangig von Oligodendrozyten im ZNS exprimiert. Dabei handelt es sich um bestimmte Gliazellen (lesen Sie dazu auch Seite 54), die das Myelin der Markscheiden um die Axone bilden.

 

»Fingolimod ist eigentlich ein dirty drug, weil es vier dieser fünf Rezeptoren belegt, nämlich die Subtypen 1 und 3 bis 5«, sagte Professor Dr. Ralf Gold, Leiter der Neurologischen Klinik der Ruhr-Universität Bochum. Für die Wirkung bei MS am wichtigsten sei die Interaktion mit S1PR1 auf bestimmten T-Lymphozyten (CD4+- und CD8+-Zellen), die zu einer Internalisierung dieser Rezeptoren führt. Die Immunzellen werden dadurch in den Lymphknoten zurückgehalten und können keinen Schaden mehr im ZNS anrichten. »Durch die Aktivierung von S1PR5 hat Fingolimod zumindest in der Zellkultur auch eine remyelinisierende Wirkung«, sagte Gold. Inwieweit dieser Effekt für die Wirksamkeit in vivo relevant ist, sei jedoch schwer zu sagen.

 

Da Fingolimod das Immunsystem teilweise unterdrückt, werden die Patienten anfälliger für bestimmte Infektionen, vor allem mit Herpes-simplex- und Varizella-zoster-Viren. »Vor Beginn der Therapie müssen die Antikörpertiter bestimmt und die Pa­tienten falls nötig geimpft werden«, so Gold. Um Infektionen frühzeitig zu erkennen, sind regelmäßige ophthalmologische und dermatologische Untersuchungen unter der Therapie mit Fingolimod Pflicht.

 

S1PR3 kommen auch auf Zellen des Reizleitungssystems im Herzen vor. Deshalb sinkt nach der ersten Einnahme von Fingolimod die Pulsfrequenz um etwa 10 Prozent. »Dieser Effekt hält in den meisten Fällen maximal fünf bis sieben Stunden, selten bis zu 24 Stunden an«, informierte Gold. Spätestens am zweiten Behandlungstag normalisiere sich die Herzfrequenz wieder, da dann die Rezeptoren von der Oberfläche der Herzmuskelzellen verschwunden seien. Zur Sicherheit müsse die Erstgabe von Fingolimod aber unter kontinuierlicher EKG-Überwachung und stündlicher Messung von Blutdruck und Herzfrequenz geschehen. 2012 wurden in Deutschland 1,3 Millionen Gilenya-DDD verordnet. Von allen MS-Therapeutika verzeichnete es mit einem Plus von 170,2 Prozent gegenüber dem Vorjahr den stärksten Zuwachs.

Verschiedene Formen

Es gibt verschiedene Verlaufsformen der Multiplen Sklerose: die schubförmig remittierende MS (relapsing remitting, RRMS), die sekundär progrediente MS (SPMS) und die primär progrediente MS (PPMS). Zu Beginn der Erkrankung liegt bei neun von zehn Patienten eine RRMS vor. Diese Form ist gekennzeichnet vom akuten Auftreten eines oder mehrerer Entzündungsherde mit entsprechenden neurologischen Symptomen, sogenannten Schüben.

 

Die einzelnen Schübe entwickeln sich meist innerhalb von Stunden oder Tagen und klingen frühestens nach 24 Stunden – vollständig oder unvoll­ständig – wieder ab. In welchem Ausmaß Körperfunktionen nach einem Schub dauerhaft beeinträchtigt bleiben, lässt sich nicht vorhersagen. Die Entwicklung in den ersten fünf Jahren nach Krankheitsbeginn lässt aber auf den weiteren Verlauf schließen. Als Faustregel gilt die sogenannte Fünfjahresregel nach Kurtzke, der zufolge der Grad der Behinderung nach fünf Jahren durchschnittlich etwa drei Viertel desjenigen nach zehn bis 15 Jahren beträgt. Medikamente zur Behandlung der schubförmigen MS zielen darauf ab, die Behinderungs­progression aufzuhalten und die Schubfrequenz zu reduzieren. Ein weiteres Indiz für die Krankheitsaktivität beziehungsweise den Therapieerfolg lässt sich mittels Magnetresonanz­tomografie (MRT) gewinnen. Aktive MS-Läsionen zeigen sich im MRT-Bild als kontrastmittelaufnehmende Herde.

 

Im Gegensatz zum schubförmigen Verlauf schreitet die Erkrankung beim progredienten Verlauf kontinuierlich fort. Das ist bei etwa 10 bis 15 Prozent der Patienten von Anfang an der Fall (PPMS). Bei Patienten, die zunächst an RRMS erkranken, geht die Krankheit nach zehn bis 15 Jahren in etwa der Hälfte der Fälle in die SPMS über. Leider sind die therapeutischen Möglichkeiten bei progredienter MS sehr begrenzt. Immunmodulierende Arzneistoffe, die bei schubförmiger MS sehr erfolgreich eingesetzt werden, sind kaum oder gar nicht wirksam.

Mit Siponimod hat Hersteller Novartis bereits einen weiteren S1P-Rezeptormodulator in der Pipeline. Die Substanz befindet sich in Phase III der klinischen Prüfung. Dem Hersteller zufolge soll Siponimod bei SPMS zum Einsatz kommen; es wäre dann die erste orale Therapieoption in dieser Indika­tion. Siponimod weist laut Novartis folgende Unterschiede zu Fingolimod auf: Es bindet selektiv an S1PR1 und S1PR5 und hat eine kürzere Halbwertszeit, sodass sich die Lymphozytenzahlen bei einer Unterbrechung der Therapie schneller erholen. Ein neues Dosierungsschema bei Therapiebeginn mit langsamer Dosissteigerung soll zudem die bradykarden Effekte bei Erstgabe abschwächen, so das Unternehmen.

 

Teriflunomid mit entero­hepatischem Kreislauf

 

Gerade erst zugelassen wurde ein weiteres orales MS-Therapeutikum, Teriflunomid (Aubagio®). Es unterbindet über eine Hemmung der Dihydroorotat- Dehydrogenase in Mitochondrien die De-novo-Synthese von Pyrimidin vor allem in proliferierenden Lymphozyten. Die resultierende selektiv immunsuppressive Wirkung macht man sich schon seit Längerem in der Therapie der rheumatoiden Arthritis zu Nutze: In dieser Indikation ist Leflunomid (Arava®), dessen aktiver Metabolit Teriflunomid ist, seit 1999 auf dem Markt.

 

Teriflunomid unterliegt einem enterohepatischen Kreislauf. Soll der Arzneistoff schnell aus dem Körper eliminiert werden, etwa im Fall einer ungeplanten Schwangerschaft, muss die Patientin daher über sieben bis zehn Tage Cholestyramin oder Aktivkohle einnehmen. »Dieser Aspekt ist etwas kritisch, da die meisten unserer Patienten junge Frauen sind«, sagte Gold (Kasten). Wichtig sei daher, Patientinnen über das Risiko und die Notwendigkeit einer zuverlässigen Verhütung aufzuklären. Eine weitere mögliche Nebenwirkung von Teriflunomid ist, dass die Haare des Patienten dünner werden können.

Vom Dermatikum zum MS-Therapeutikum

 

Dimethylfumarat ist ein weiterer oraler Wirkstoff zur MS-Therapie, der bereits in einer anderen Indikation Karriere gemacht hat. Bisher kommt die Substanz zusammen mit anderen Derivaten der Fumarsäure (Ca-, Mg- und Zn-Ethylhydro­genfumarat) im Fertigarzneimittel Fumaderm® zur Therapie der Schuppenflechte zum Einsatz. »Die Entdeckung, dass Fumarate auch gegen MS wirken, verdanken wir Professor Peter Altmeyer in Bochum«, sagte Gold. Der Dermatologe Altmeyer habe beobachtet, dass sich bei Patienten, die sowohl an Schuppenflechte als auch an MS erkrankt waren, durch die Therapie mit Fumaderm auch die MS-Symptomatik deutlich besserte. Die Ergebnisse einer kleinen Studie mit nur zehn Patienten hätten daraufhin die Firma Biogen Idec bewogen, das Präparat weiterzuentwickeln.

 

»In den USA ist Dimethylfumarat seit einem dreiviertel Jahr zugelassen – und hat sich in dieser kurzen Zeit bereits zu einem Blockbuster entwickelt«, sagte Gold. Das Präparat mit dem Handelsnamen Tecfidera® habe ein Umsatzvolumen von 250 Millionen US-Dollar pro Quartal und einen Marktanteil von 9 Prozent der Verschreibungen bei MS. In Europa ist das Medikament trotz eines Positivvotums der Arzneimittelagentur EMA noch nicht verfügbar. Der Grund sind Streitigkeiten zwischen dem Hersteller und der EMA über den Unterlagenschutz. Ein Ende der Hängepartie ist aber absehbar, nachdem die EMA am 22. November entschied, Dimethylfumarat in Tecfidera als neue aktive Substanz anzuerkennen.

 

Wie ist die Wirkung zu erklären? »Man hat zunächst gedacht, dass die Wirksamkeit bei MS, ähnlich wie bei der Psoriasis, auf einer Immunmodulation über T-Helferzellen beruht«, so Gold. Dem widersprachen Beobachtungen aus Tierversuchen, wonach der Einfluss auf die T-Helferzellen nur bescheiden ausfiel, der auf die Fresszellen hingegen stark. Dazu passte der Befund, dass Dimethylfumarat im Tiermodell der MS auch neuro­protektiv wirkte: Die Demyelinisierung wurde inhibiert und mehr Axone blieben erhalten. »Es stellte sich heraus, dass Dimethylfumarat den Transkriptionsfaktor Nrf2 aktiviert, was einen starken Schutz vor oxidativem Stress zur Folge hat«, erklärte Gold. Dadurch wirke die Substanz zellprotektiv und antiinflammatorisch – auch im ZNS, wo relevante Konzentrationen erreicht würden.

Fakten zu MS

Zusammen mit der Epilepsie ist die Multiple Sklerose die häufigste neurologische Erkrankung im jungen Erwachsenalter. Schätzungen zufolge sind in Deutschland etwa 120 000 bis 140 000, nach einer neueren Berechnung sogar bis zu 200 000 Menschen an MS erkrankt. Frauen sind etwa doppelt so häufig betroffen wie Männer. Die Erkrankung tritt vor allem zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr auf, mitunter auch im Kindes- und Jugendalter, aber nur selten nach dem 50. Lebensjahr. Bei MS wandern unter anderem autoreaktive T-Lympho­zyten ins zentrale Nervensystem (ZNS) ein und attackieren dort die Myelinscheiden von Axonen, was zu Entzündungsherden führt. Nach Abklingen der akuten Inflammation können die Herde sich zurückbilden oder narbig verheilen (sklerosieren). Im Verlauf kann es zum Abbau der Myelinscheide und zum Absterben des betroffenen Axons kommen. Da die Läsionen nahezu im gesamten ZNS lokalisiert sein können, sind die möglichen Symptome vielfältig. Häufig sind Seh-, Sprech- und Schluckstörungen, Krämpfe, Müdigkeit, Taubheitsempfindungen, Gangunsicherheiten, Lähmungen, Störungen der sexuellen Funktion sowie Störungen beim Entleeren von Darm oder Blase.

Die Wirkung setzt sowohl bei Psoriasis als auch bei MS erst nach zwei bis drei Monaten ein. In Kurzzeitstudien werde sie daher unterschätzt, so Gold. Nach zwei Jahren sei aber in Studien eine rund 50-prozentige Schubraten-Reduktion gezeigt worden. Zudem verringerte sich die Zahl neuer entzünd­licher Läsionen im ZNS deutlich.

 

Zu Beginn der Behandlung mit Di­methylfumarat können Patienten Magen-Darm-Beschwerden oder einen Flush entwickeln. »Diese Beschwerden verschwinden aber bei den meisten Pa­tienten wieder«, sagte Gold. Zur Optimierung der Verträglichkeit haben sich in der dermatologischen Anwendung der Fumarate einige Einnahmehinweise etabliert, die höchstwahrscheinlich auch für Dimethylfumarat gelten werden: So sollte die Einnahme abends erfolgen, um das Flush-Risiko am Tage zu senken. Zur Verbesserung der Magen-Darm-Verträglichkeit hat sich die Einnahme mit einem Glas Milch bewährt.

Eine weitere mögliche Nebenwirkung kann Gold zufolge auch erst nach längerer Anwendung auftreten und darf keinesfalls unterschätzt werden: die Lymphopenie. Über das Sicherheitsprofil der Fumarate sei auch deswegen viel diskutiert worden, weil mehrere Patienten, die gegen Psoriasis lange Zeit mit Fumaderm behandelt worden waren, plötzlich eine progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) entwickelten (siehe Kasten »PML«).

 

Vorausgegangen sei stets eine lang anhaltende Lymphopenie. »Ich würde daher jeden MS-Patienten, der mit Dimethylfumarat behandelt wird, spätestens alle acht Wochen mit einem großen Differenzialblutbild sehen wollen«, sagte Gold. Diese Vorsichtsmaßnahme sei notwendig, obwohl Dime­thyl­fumarat wahrscheinlich eine etwas schwächere Leukozyten- und Lymphozyten-supprimierende Wirkung habe als das Mischpräparat Fumaderm.

 

Immunmodulation und Neuroprotektion

 

Ein fünftes orales MS-Therapeutikum, dessen Zulassungsverfahren in der EU momentan noch läuft, ist Laquinimod (Nerventra®). Das Chinolon ist ein Strukturanalogon des Immunmodulators Roquinimex (Linomid®), der in den 1990er-Jahren bereits in einer Phase-III-Studie eine sehr gute Wirksamkeit gegen MS gezeigt hatte. Wegen seines kardiotoxischen Potenzials kam Linomid jedoch nicht auf den Markt. Dieses Risiko birgt die Weiterentwicklung Laquinimod offenbar nicht.

 

»Ähnlich wie Dimethylfumarat vermittelt auch Laquinimod sowohl immunologische als auch neuroprotek­tive Wirkungen«, sagte Gold. Wie das genau funktioniert, ist allerdings noch nicht aufgeklärt. Präklinischen Daten zufolge verringert Laquinimod die Infiltration von Makrophagen, CD4+- und CD8+-Zellen in das ZNS, hemmt den Transkriptionsfaktor NF-κB, und reguliert den brain derived neurotrophic factor (BDNF) hoch, der Neuronen vor dem Untergang schützt.

 

»Die Reduktion der Schubrate fiel in einer Phase-III-Studie mit 23 Prozent gegenüber Placebo nur bescheiden aus«, sagte Gold. Besser schnitt Laquinimod dagegen hinsichtlich der Behinderungsprogression (minus 36 Prozent) und der Anzahl kontrastmittelaufnehmender Läsionen (minus 37 Prozent) ab. Auch die Reduktion der Hirnatrophie sei deutlich ausgeprägt gewesen, fast so stark wie unter Fingolimod. »Obwohl es eigentlich als Immunmodulator designt war, scheint Laquinimod also nur wenig Immunwirkung zu haben, dafür aber mehr neuroprotektive Wirkung«, fasste Gold zusammen.

 

Nicht nur bei den oral einzunehmenden MS-Medikamenten, sondern auch bei den Parenteralia tut sich gerade Einiges. Einen Überblick gab Professor Dr. Bernd C. Kieseier, Leiter der Neurologischen Klinik der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. »Momentan haben wir zwei zugelassene monoklonale Antikörper zur Therapie von MS-Patienten zur Verfügung: Natalizumab und Alemtuzumab«, sagte Kieseier. Hinzu kämen Rituximab und Tocilizumab im Off-Label-Einsatz. In Phase III der klinischen Forschung befänden sich zudem Daclizumab HYP und Ocrelizumab.

Natalizumab (Tysabri®) war der erste monoklonale Antikörper in der Neurologie. Er blockiert α4-Integrin, einen Oberflächenrezeptor auf aktivierten T-Lymphozyten. Diese können dadurch nicht am entsprechenden Liganden an der Blut-Hirn-Schranke andocken und werden so aus dem ZNS quasi ausgesperrt. Hinzu kommt noch ein weiterer Effekt: »Offenbar wirkt die α4-Integrin-Blockade, wenn die aktivierten T-Zellen schon ins ZNS eingedrungen sind, auch proapoptotisch«, sagte Kieseier. Allerdings sei diese Wirkung nicht stark genug, um mit Natalizumab einen aktiven Schub frühzeitig zu beenden.

 

In den Zulassungsstudien führte eine zweijährige Therapie mit Natalizumab zu einer erheblichen Reduktion der kontrastmittelaufnehmenden Läsionen. »Wir behandeln aber keine MRT-Bilder, sondern Patienten«, erinnerte Kieseier. Auch in Bezug auf die Schubratenreduktion und die Behinderungsprogression war die Wirkung überzeugend; erstmals sei im Zusammenhang mit Natalizumab der Endpunkt »Fehlen von Krankheitsaktivität« (free of measurable disease activity) eingeführt worden. Unter Natalizumab erreichten 37 Prozent der Patienten diesen Endpunkt, unter Placebo nur 7 Prozent.

 

»Leider mussten wir dann aber lernen, dass die Anwendung von monoklonalen Antikörpern in vivo unvorhersehbare Risiken bergen kann», sagte Kieseier. Nachdem die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA Natalizumab in einem beschleunigten Verfahren die Zulassung erteilt hatte, musste Hersteller Biogen Idec das Präparat zurückziehen, weil zwei Patienten an PML erkrankten und starben. Erst nach umfangreichen weiteren Untersuchungen kam Tysabri zunächst wieder in den USA und dann auch in Europa auf den Markt.

 

Mittlerweile weiß man, dass eine immunsuppressive Vorbehandlung, der Nachweis von anti-JC-Virus-Antikörpern und eine Natalizumab-Therapie­dauer von mehr als zwei Jahren das PML-Risiko erhöhen. Wie das geschieht, ist unklar. »Intuitiv würde man als Begründung vermuten, dass die T-Zellen nicht mehr im Gehirn patrouillieren können. Dagegen würde ich halten, dass man dann auch mehr andere Infektionen im Gehirn sehen müsste, beispielsweise Herpes, was aber nicht der Fall ist«, sagte Kieseier.

 

Wegen des PML-Risikos hat der Gemeinsame Bundesausschuss den Einsatz von Tysabri an strenge Auflagen geknüpft. So muss etwa die Indikation – hochaktive schubförmige MS – durch mindestens zwei Schübe bei inkompletter Remission und resultierender Behinderungsprogression im vorangegangenen Jahr gesichert sein. Außerdem dürfen nur Neurologen in Zentren mit raschem Zugang zur MRT-Diagnostik die Therapie einleiten und überwachen. Trotz dieser Beschränkungen nahmen die Verordnungen von Tysabri 2012 im Vergleich zum Vorjahr um 6,1 Prozent auf 1,7 Millionen DDD zu.

PML

Bei der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) handelt es sich um eine entzündliche, demyelinisierende Gehirnerkrankung, die zu Wesensveränderungen, motorischen Störungen und Gesichtsfeldausfällen führt und unbehandelt tödlich verläuft. Auslöser ist das JC-Virus, das bei etwa 60 Prozent der Bevölkerung nach einer asymptomatischen, vermutlich respiratorischen Infektion im Kindesalter in der Niere persistiert. Im Laufe des Lebens reaktiviert sich das Virus immer wieder und mutiert. Bestimmte Mutationen wie die VP1-Mutation führen schließlich dazu, dass der Erreger bei Abwehrschwäche eine PML auslösen kann. Die Erkrankung ist eine gefürchtete Komplikation bei HIV-Infektion oder Krebs, kann aber auch als Nebenwirkung der immunsuppressiven Therapie bei MS-Patienten auftreten. MS-Medikamente, unter denen es bisher zu PML-Fällen gekommen ist, sind Natalizumab und Fingolimod (ein Fall).

Auch beim erst kürzlich in der Indikation MS zugelassenen Alemtuzumab (Lemtrada®) »erleben wir Überraschungen«, so Kieseier. Der rekombinant hergestellte Antikörper bindet spezifisch an CD52, ein Oberflächenprotein von B- und T-Zellen, worauf diese zugrunde gehen. In klinischen Studien erwies sich Alemtuzumab gegenüber Interferon-β hinsichtlich der Schubratenreduktion und der Behinderungsprogression als klar überlegen. Unerwarteterweise habe Alemtuzumab in Studien zu Autoimmunitäts­reaktionen gegen die Schilddrüse, Thrombozyten und die Niere geführt. »Das kannte man aus der Onkologie, wo der Wirkstoff ja früher eingesetzt wurde, nicht«, sagte Kieseier (Kasten).

 

Antikörper in Phase III

 

Auch Daclizumab hat es im Handel schon einmal gegeben, und zwar als Zenapax® zur Prophylaxe akuter Abstoßungsreaktionen nach Organtransplantation. Der Antikörper ist gegen die CD25-Untereinheit des Interleukin-2-Rezeptors gerichtet. Interleukin-2 ist ein entzündungsförderndes Zytokin, das unter anderem an der Proliferation und Differenzierung von T-Lympho­zyten beteiligt ist.

 

2009 nahm Hersteller Roche das Präparat vom Markt – aus kommerziellen Gründen. Der jetzt gegen MS in Phase III getestete Antikörper Daclizumab HYP (high-yield process) ist eine etwas abgewandelte Variante, die aufgrund einer unterschiedlichen Glykosylierung weniger stark zytotoxisch wirken soll.

 

Schubrate, Behinderungsprogression und Krankheitsaktivität im MRT-Bild sanken unter Daclizumab HYP signifikant im Vergleich zu Placebo. Wie der Antikörper gegenüber Interferon-β abschneidet, wird momentan in einer Phase-III-Studie untersucht. Wichtig wird auch sein, ob sich der Hinweis auf ein möglicherweise erhöhtes Melanom-Risiko unter Daclizumab-HYP in dieser Studie bestätigt.

 

Ocrelizumab ist eine Weiterentwicklung von Rituximab (MabThera®). Dem Einsatz dieser Antikörper bei MS liegt die Beobachtung zugrunde, dass auch B-Lymphozyten bei der Erkrankung eine Rolle spielen. Zielstruktur sowohl von Rituximab als auch von Ocrelizumab ist das CD20-Antigen auf B-Zellen. Nach vielversprechenden Ergebnissen aus Phase-II-Studien wird Ocrelizumab aktuell in zwei Phase-III-Studien bei RRMS sowie in einer Phase-III-Studie bei PPMS getestet. Sollte sich die Substanz als wirksam und sicher erweisen, wäre es die erste Immuntherapie zur Behandlung von Patienten mit PPMS.

Vor allem in Bezug auf die Sicherheit werden die Ergebnisse mit Spannung erwartet. MS ist nämlich nicht die erste Indikation, in der Ocrelizumab getestet wird. Gegen rheumatoide Arthritis und Lupus erythematodes erreichte der Antikörper auch schon die Phase III der klinischen Prüfung, wurde aber aufgrund eines ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nicht weiterentwickelt. In einer Phase-II-Studie bei MS starb ein Patient an einem Hirnödem infolge eines systemischen inflammatorischen Response-Syndroms (SIRS) mit Multiorganversagen.

 

Alle diese Beispiele zeigen, dass moderne Immunmodulatoren die Therapie der MS zwar deutlich effektiver gemacht haben, der massive Eingriff ins Immunsystem in vivo aber immer wieder Folgen hat, die theoretisch nicht vorhersehbar waren. Das belegt exemplarisch ein Rote-Hand-Brief zu Fingolimod vom 15. November, in dem Ärzte auf die Möglichkeit eines hämophagozytischen Syndroms (HPS) hingewiesen werden. Zwei MS-Patienten sind demnach unter Fingolimod an einem HPS im Zusammenhang mit einer Infektion gestorben. Um die Risiken der Immuntherapeutika besser abschätzen zu können, hat das Krankheitsbezogene Kompetenznetz Multiple Sklerose das REGIMS-Register eingerichtet, in dem Berichte über Nebenwirkungen der Medikamente gesammelt und ausgewertet werden. /

Lukrativer Indikationswechsel

Alemtuzumab ist ein weiteres Beispiel für ein MS-Therapeutikum, das zuvor bereits in einer anderen Indikation eingesetzt wurde, in diesem Fall als MabCampath® gegen chronisch lymphatische Leukämie (CLL). Die kürzlich erfolgte Markteinführung gegen MS als Lemtrada® hat jedoch einen überaus bitteren Beigeschmack. Hersteller Genzyme hatte MabCampath nämlich im August 2012 trotz massiver Proteste freiwillig vom Markt genommen. Für diesen Schritt waren offenbar allein wirtschaftliche Überlegungen ausschlaggebend, denn als Lemtrada kostet die Substanz nunmehr rund 40 Mal so viel. Zudem ist MS mit mehr als 120 000 Betroffenen in Deutschland eine deutlich lukrativere Indikation als CLL, an der hierzulande nur eine dreistellige Zahl an Patienten leidet.

Die Autorin

Annette Mende studierte Pharmazie in Bonn und erhielt 2002 die Approbation als Apothekerin. Sie arbeitete mehrere Jahre in Krankenhaus- und verschiedenen öffentlichen Apotheken in Schweden und Deutschland. Nach Volontariat bei der Springer-Medizin- Verlagsgruppe und Tätigkeit als Redakteurin im Newsroom der Ärzte Zeitung wechselte sie 2011 in das Berliner Büro der Pharmazeutischen Zeitung.

 

mende(at)govi.de 

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