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Neu auf dem Markt

Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban

01.12.2008
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Neu auf dem Markt

Thromboseprophylaxe mit Rivaroxaban

Von Sven Siebenand

 

Mit Rivaroxaban scheint ein Antihrombotikum gefunden zu sein, dass eine starke Wirkung mit einem guten Sicherheitsprofil und einer Compliance-fördernden Applikation vereint. Anfang November kam der erste direkte, orale Faktor-Xa-Inhibitor in Deutschland auf den Markt.

 

Zugelassen ist Rivaroxaban (Xarelto® 10 mg Filmtabletten, Bayer HealthCare AG) zur Prophylaxe venöser Thromboembolien (VTE) bei Erwachsenen nach geplanter Hüft- oder Kniegelenkersatzoperation. Das Oxazolidinon-Derivat ist ein hoch selektiver, direkter Faktor-Xa-Inhibitor. Er reagiert direkt mit dem aktiven Zentrum des Gerinnungsfaktors. In Folge wird sowohl der intrinsische als auch der extrinsische Weg der Gerinnungskaskade unterbrochen und damit die Bildung von Thrombin gehemmt. Dessen vielfältigen Wirkungen bleiben jedoch erhalten. Rivaroxaban hat somit keinen Einfluss auf die Thrombin-induzierte Plättchenaggregation und der primäre Wundverschluss bleibt intakt. Das könnte ein Vorteil gegenüber direkten Thrombin-Inhibitoren wie Dabigatran sein, die zudem im Vergleich zu Rivaroxaban ein engeres therapeutisches Fenster besitzen.

 

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich eine 10-mg-Filmtablette, die die Patienten unabhängig von den Mahlzeiten oral einnehmen können. Das dürfte die Compliance fördern und ferner das Risiko für Nagelstichverletzungen beim Pflegepersonal reduzieren. Für Hüft-Patienten wird eine fünfwöchige, für Knie-Patienten eine zweiwöchige Behandlungsdauer empfohlen.

 

Der Therapiebeginn liegt sechs bis zehn Stunden nach der Operation. Rivaroxaban wird nach Einnahme schnell resorbiert und die maximale Plasmakonzentration nach zwei bis vier Stunden erreicht. Der postoperative Prophylaxebeginn besitzt einige Vorteile: So werden intraoperative Blutungen vermieden und die Kombination mit rückenmarksnaher Anästhesie gestaltet sich einfacher. Zudem ist es möglich, Patienten erst am Tag des Eingriffes stationär aufzunehmen. Vergisst der Patient die Tabletteneinnahme, sollte der Apotheker ihm raten, die Tablette sofort einzunehmen und am kommenden Tag mit der einmal täglichen Einnahme wie zuvor fortzufahren.

 

Eine Dosisanpassung an das Alter, Körpergewicht und Geschlecht des Patienten ist nicht erforderlich. Das gilt auch bei einer leichten oder mittelschweren Nierenfunktionsstörung. Ebenso kann auf ein Monitoring der Gerinnungsparameter und Thrombozytenzählungen verzichtet werden. Kontraindiziert ist der Faktor-Xa-Hemmer in der Schwangerschaft und Stillzeit sowie bei Lebererkrankungen, die mit einer Koagulopathie und einem klinisch relevanten Blutungsrisiko verbunden sind.

 

Das Risiko von Interaktionen mit anderen Arzneimitteln ist vergleichsweise gering. Wegen des erhöhten Blutungsrisikos ist bei gleichzeitiger Behandlung mit nicht-steroidalen Antirheumatika, Thrombozytenaggregationshemmern wie ASS und anderen Antikoagulanzien Vorsicht geboten. Nicht empfohlen wird zudem eine Rivaroxaban-Gabe bei Patienten, die systemisch Azol-Antimykotika wie Ketoconazol und Itraconazol oder HIV-Proteasehemmer einnehmen. Der Grund: Der Metabolismus des neuen Arzneistoffs erfolgt unter anderem über CYP3A4. In-vitro-Untersuchungen zufolge ist das Thrombosepropyhlaktikum auch Substrat des Transportproteins P-Glykoprotein (P-gp). Die oben genannten Wirkstoffe sind starke Inhibitoren von CYP3A4 und P-gp und können die Plasmakonzentration von Rivaroxaban in einem klinisch relevanten Ausmaß erhöhen, was mit einem erhöhten Blutungsrisiko verbunden ist. Andersherum können starke CYP3A4-Induktoren wie Rifampicin, Carbamazepin und Johanniskraut laut Fachinformation von Xarelto zu einer verminderten Wirkung des Antithrombotikums führen.

 

Rivaroxaban überzeugte in mehreren randomisierten Phase-III-Studien: Im Rahmen der vier sogenannten RECORD-Studien wurde der Wirkstoff mit Enoxaparin in der Prävention venöser Thromboembolien verglichen. Eingeschlossen waren mehr als 12.700 Patienten, die einen elektiven totalen Hüft- (RECORD1 und 2) oder Kniegelenkersatz (RECORD3 und 4) erhielten. In der RECORD1 (n = 4541) betrug die Dauer der Thromboseprophylaxe für beide Substanzen fünf Wochen. Hinsichtlich des primären Endpunktes, einer Kombination aus tiefen Venenthrombosen, nicht-tödlichen Lungenembolien und Gesamtmortalität, wurde unter Rivaroxaban im Vergleich zu Enoxaparin eine 70-prozentige relative Risikoreduktion (RRR) erzielt.

 

In der RECORD2-Studie (n = 2509) ergab sich unter einer verlängerten Prophylaxe (35 plus/minus vier Tage) mit Rivaroxaban (10 mg einmal täglich) im Vergleich zu einer 10- bis vierzehntägigen Prophylaxe mit Enoxaparin (40 mg einmal täglich) eine fast 80-prozentige RRR für den primären Wirksamkeitsendpunkt.

 

In der RECORD3-Studie (n = 2531) erzielte Rivaroxaban (10 mg einmal täglich) im Vergleich zu Enoxaparin (40 mg einmal täglich) eine fast 50-prozentige RRR. Die Behandlungsdauer betrug jeweils zehn bis 14 Tage.

 

In RECORD4 (n = 3148) gelang mit Rivaroxaban (10 mg einmal täglich) im Vergleich zu der höheren, in den USA gebräuchlichen Enoxaparin-Dosis (30 mg, zweimal täglich) eine 31-prozentige RRR bezüglich der Inzidenz des primären Wirksamkeitsendpunktes. Auch hier betrug die Behandlungsdauer jeweils zehn bis 14 Tage.

 

Als primärer Sicherheitsendpunkt wurde die Rate schwerer Blutungen festgelegt. Signifikante Unterschiede zwischen Enoxparin und Rivaroxaban konnten in allen vier Studien nicht nachgewiesen werden. Auch in RECORD2 kam es trotz der längeren Prophylaxedauer unter Rivaroxaban nicht zu einem Anstieg des Blutungsrisikos. Insgesamt traten in den Studien bei etwa 14 Prozent der behandelten Patienten Nebenwirkungen auf (Blutungen oder Anämie bei 3,3 beziehungsweise 1,0 Prozent der Patienten). Weitere häufige Nebenwirkungen, die jedoch auch im Zusammenhang mit dem operativen Eingriff stehen könnten, waren Übelkeit und der Anstieg von Leberenzymen.

Weitere Indikationsgebiete in Planung

Rivaroxaban wird derzeit auch in weiteren Indikationsgebieten geprüft. Dazu gehören zum Beispiel die Schlaganfallprävention bei Patienten mit Vorhofflimmern, die Vorbeugung von venösen Thromboembolien bei stationär behandelten Patienten mit akuten internistischen Erkrankungen sowie die Sekundärprävention des akuten Koronarsyndroms (ACS). Bei Letzterem ist die Prüfung schon weit vorangeschritten. Im Dezember startet eine Phase-III-Studie mit 16.000 Patienten, die alle eine standardmäßige thrombozytenaggregations-hemmende Therapie erhalten. In randomisierter Weise erhalten die Patienten zusätzlich für mindestens sechs Monate zweimal täglich entweder Placebo oder Rivaroxaban in Dosen von 2,5 mg oder 5 mg. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt setzt sich zusammen aus kardiovaskulärem Tod, Myokardinfarkt und Schlaganfall. Schwere Blutungen, die nicht im Zusammenhang mit einer koronaren Bypass-Operation stehen, sind primärer Sicherheitsendpunkt.

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