HIV, die verdrängte Gefahr

HIV, die verdrängte Gefahr

Von Bettina Wick-Urban

Aids als unheilbare Krankheit verschwindet aus der Wahrnehmung der Bevölkerung. Mit zunehmender Sorglosigkeit steigt die Zahl der Neuinfektionen wieder an. Doch die Immunschwächekrankheit ist längst noch nicht besiegt. Welche Herausforderungen sind in der Therapie zu meistern, und wo steht die Arzneimittel- und Impfstoffentwicklung?

Am 1. Dezember findet der Welt-Aidstag statt. An diesem Tag soll auch in Deutschland die Gefährlichkeit von Aids durch bundesweite Aktionen wieder in das Bewusstsein der Bevölkerung gerufen werden. Die Eisschnellläuferin Anni Friesinger, der Fußballer Philipp Lahm, die Schauspielerin Christiane Paul und der Rapper Sammy Deluxe rufen als nationale Botschafter zum Kampf gegen Aids auf.

Die Sensibilisierung der Bevölkerung ist dringend notwendig. Auch 2006 haben sich wieder mehr Menschen neu mit HIV angesteckt. Annähernd 2700 neu diagnostizierte Personen wurden dem Robert-Koch-Institut (RKI) gemeldet, ein nochmaliger Anstieg im Vergleich zum Vorjahr um vier Prozent. Und auch die im Oktober gemeldeten Halbjahreszahlen für 2007 weisen einen steigenden Trend auf. In Deutschland leben schätzungsweise 56.000 HIV-Infizierte.

Insgesamt hat die Zahl der neu diagnostizierten HIV-Infektionen zwischen 2001 und 2006 um 81 Prozent zugenommen. Ein Teil des Anstiegs ist auf eine verbesserte Erfassung von HIV-Neudiagnosen zurückzuführen. Doch auch wenn man dies berücksichtigt, beträgt der tatsächliche Anstieg der HIV-Infektionen noch 40 Prozent (1, 2).

Nach Angaben der Weltgesundheitsorganisation (WHO) stieg die Zahl der HIV-Infizierten 2006 auch weltweit - trotz der Präventionsprogramme. Die stärksten prozentuale Zuwächse waren in Ostasien, Osteuropa und in Zentralasien zu beobachten. In Osteuropa und Zentralasien haben sich im letzten Jahr 270.000 Erwachsene und Kinder neu angesteckt. Das entspricht einem Anstieg von fast 70 Prozent im Vergleich zu 2004. Insgesamt leben in dieser Region 1,7 Millionen HIV-Infizierte, circa 90 Prozent von ihnen in der Ukraine und in den Staaten der Russischen Föderation. Vor allem junge Menschen zwischen 15 und 24 Jahren infizieren sich, hauptsächlich durch das Benutzen von kontaminierten Spritzen. Auch im restlichen Europa werden mehr Neuinfektionen registriert, die meisten neuen Fälle wurden aus Großbritannien gemeldet. Mittlerweile lebt in West- und Zentraleuropa circa eine dreiviertel Million Menschen mit dem HI-Virus.

Weltweit waren 2006 etwa 40 Millionen Menschen HIV-positiv, ein Zuwachs um 10 Prozent im Vergleich zum Vorjahr. Das Epizentrum liegt nach wie vor in Afrika südlich der Sahara. Hier leben zwei Drittel aller Erwachsenen und Kinder mit HIV weltweit. Zu den am stärksten betroffenen Ländern gehört Südafrika (3).

Riskantes Sexualverhalten

Das Bild von HIV/Aids hat sich in den letzten Jahren verändert. HIV-Positive in den westlichen Industrienationen haben dank der medizinischen Fortschritte heute eine wesentlich höhere Lebenserwartung. Dadurch ist die Angst vor einer HIV-Infektion geschwunden. Viele sehen die Infektion als chronische Krankheit an. Das belegt auch die jährliche Befragung der Bundeszentrale für gesundheitliche Aufklärung (BZgA). Zählte Aids 1987 für 65 Prozent der Bevölkerung zu den gefährlichsten Krankheiten, waren 2006 weniger als ein Drittel (29 Prozent) dieser Meinung. 64 Prozent stuften Krebserkrankungen als weitaus gefährlicher ein. Die Befragung zeigte auch, dass dank der Aids-Aufklärungskampagnen der BZgA der Kenntnisstand in der deutschen Bevölkerung zu den HIV-Übertragungswegen sehr hoch ist. Auch der Kondomgebrauch ist seit Beginn der Kampagnen 1987 deutlich angestiegen (4).

Wie lässt sich dann erklären, dass die Zahl der Neuinfektionen trotzdem kontinuierlich ansteigt? Hinweise geben Untersuchungen wie die KABaSTI-Studie des RKI. Sie hat gezeigt, dass gerade homosexuelle Männer, die die Hälfte der HIV-Positiven in Deutschland stellen, bezüglich Sexualpraktiken und Kondomgebrauch in den letzten Jahren wieder risikofreudiger werden (5).

Die Aufklärungskampagnen, die mit Plakaten, Radio und TV-Spots zum Gebrauch von Kondomen aufrufen, haben einen hohen Wiedererkennungsgrad in der Bevölkerung. Jedoch scheint die Botschaft gerade bei den am meisten gefährdeten Personen nicht immer anzukommen. Ab März 2008 will die Deutsche Aids-Hilfe deshalb vor allem homosexuelle Männer mit einem neuen Präventionsprogramm gezielt ansprechen.

HAART-Therapie ist Standard

Mit der Einführung der Proteasehemmer 1996 haben sich die Therapieoptionen erheblich verbessert. Dies hat zu einem deutlichen Rückgang der Aids-Sterblichkeit, einer besseren Lebensqualität von HIV-Infizierten und einer längeren Überlebensdauer in den westlichen Industrienationen geführt. Die Herausforderungen sind jedoch geblieben.

Das HI-Virus verändert seine genetische Information sehr schnell. Ziel der Therapie ist es deshalb, seine Vermehrung möglichst vollständig zu hemmen, um so das Fortschreiten der HIV-Erkrankung aufzuhalten und die Resistenzentstehung gegen die eingesetzten Medikamente zu minimieren. Bei einer initialen antiretroviralen Therapie wird eine Absenkung der Viruslast unter die derzeitige Nachweisgrenze von 20 bis 50 HIV-1-RNA-Kopien pro Milliliter Blut angestrebt. Um die Resistenzentwicklung herauszuzögern, werden immer Substanzen verschiedener Wirkstoffklassen kombiniert; man spricht von der hochaktiven antiretroviralen Therapie, kurz HAART.

Die am häufigsten eingesetzten Kombinationen zu Therapiebeginn bestehen aus zwei Nukleosid-analogen Reverse Transkriptasehemmern (NRTI), die entweder mit einem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptasehemmer (NNRTI) oder einem »geboosteten« Protease-Inhibitor kombiniert werden. Die Reverse Transkriptasehemmer blockieren das Umschreiben der einzelsträngigen viralen Ribonukleinsäure (RNA) in die doppelsträngige Desoxyribonukleinsäure (DNA) durch das HIV-eigene Enzym Reverse Transkriptase (RT). Während die NRTI als falsches Substrat in die DNA-Kette eingebaut werden und damit zum Abbruch der Kette führen, binden die NNRTI an die RT und inaktivieren das Enzym. Proteasehemmer (PI) blockieren das virale Enzym Protease, das die neu gebildeten HIV-Proteinketten auseinanderschneidet, was für den anschließenden Zusammenbau eines neuen HI-Virus notwendig ist. Um höhere und konstantere Wirkspiegel zu erreichen, werden PI zusammen mit einer geringen Dosis des PI Ritonavir verabreicht. Ritonavir hemmt den Abbau des in therapeutischer Dosierung eingesetzten PI durch das Enzym Cytochrom 3A4 (Boosterung). Die heute am häufigsten eingesetzten Medikamentenkombinationen bei Erstbehandlung sind in Tabelle 1 zusammengestellt.

Jede Kombination aus Spalte 1 lässt sich mit jedem Präparat aus Spalte 3 kombinieren (Handelsnamen als Beispiele).

Noch vor wenigen Jahren waren die Einnahmeschemata mit vielen Tabletten und mehreren über den Tag verteilten Einnahmezeitpunkten sehr kompliziert. Die Einführung von Kombinationsarzneimitteln, kleineren Tabletten und Arzneistoffen mit längeren Halbwertszeiten oder stabileren Plasmaspiegeln erleichtert es den Patienten heute, sich an die verordnete Therapie zu halten. In Kürze soll die erste Dreifach-Fixkombination von Tenofovir, Emtricitabin und Efavirenz (Atripla^®) in Deutschland auf den Markt kommen. Dieses Präparat wird erstmals eine wirksame HIV-Therapie mit einer Tablette pro Tag ermöglichen.

Therapiebeginn bleibt umstritten

Die Therapie ist für die Patienten einfacher geworden, die Belastung einer lebenslangen Medikamenteneinnahme ist aber geblieben. Eine der zentralen Fragen ist nach wie vor: Wann ist der optimale Zeitpunkt für den Therapiebeginn? Noch bis etwa Ende der 1990er-Jahre galt, so früh und so intensiv wie möglich zu behandeln. Wegen Langzeitnebenwirkungen und der Gefahr der Resistenzbildung wurde danach ein späterer Beginn als sinnvoller erachtet. Nun diskutieren die Experten aufgrund von aktuellen Studienergebnissen erneut einen frühen Therapiestart.

Zurzeit empfehlen internationale und nationale Leitlinien, die Therapie auf jeden Fall bei vorliegenden Aids-Symptomen zu beginnen (Tabelle 2). Bei asymptomatischen Patienten sind die Empfehlungen weniger konkret (6). Epidemiologische Studien haben gezeigt, dass asymptomatische Patienten mit einer CD4⁺-Lymphozytenzahl unter 200/ml eine deutlich erhöhte Morbidität und Mortalität haben, die durch eine antiretrovirale Therapie verringert wird. Bei CD4⁺-Lymphozytenzahlen über 200/ml sind die Therapieempfehlungen nicht einheitlich.

Argumente für einen früheren Therapiebeginn lieferte zum Beispiel die SMART-Studie, in der circa 5500 HIV-Infizierte mit mehr als 350 CD4-Lymphozyten pro Mikroliter entweder kontinuierlich oder mit Unterbrechungen und erneutem Therapiebeginn bei Abfall der T-Zellen auf 250/ml behandelt wurden. Begann die Therapie bei weniger als 350 CD4-Zellen pro Mikroliter, war das Risiko, an Aids zu erkranken oder zu sterben, erhöht. Befürworter eines früheren Therapiebeginns weisen auch auf das verringerte Übertragungsrisiko hin. Endgültige Klarheit über Nutzen und Risiko eines früheren Therapiebeginns soll eine fünfjährige randomisierte Studie (START) mit fast 4000 Patienten bringen. Darin wird die Rate der Aids-Symptome bei Patienten, bei denen die Therapie bei mehr als 450 CD4-Zellen begonnen wird, verglichen mit der von Patienten, bei denen die Zellzahl vor Therapiebeginn auf 275 bis 325 gesunken war.

SMART hat nicht nur neue Erkenntnisse zum Therapiebeginn gebracht, sondern auch Therapiepausen infrage gestellt. Die Studie musste vorzeitig abgebrochen werden, da in der Patientengruppe mit den Therapiepausen nicht nur Aids-assoziierte Erkrankungen wie Pneumocystis-Pneumonien, sondern auch andere Erkrankungen wie Herzinfarkte, Leber- und Nierenerkrankungen sowie Nebenwirkungen der HIV-Medikamente signifikant häufiger auftraten (7).

Resistenzen machen Druck

Trotz des erfolgreichen Konzepts der HAART ist die Entstehung und Selektion resistenter Virusvarianten, die ein Therapieversagen auslösen, ein großes Problem der Langzeittherapie von HIV-Infizierten. Aber auch bei therapienaiven Patienten wurden bereits Resistenzen beobachtet. So hat die Serokonverter-Studie des RKI gezeigt, dass circa jeder siebte noch nicht behandelte HIV-Positive mit Viren infiziert ist, die gegen einen oder mehrere Arzneistoffe unempfindlich sind. Daher raten die Therapieleitlinien, Patienten vor Beginn einer Therapie auf mögliche Resistenzen zu testen, ebenso wie Menschen, bei denen die Therapie versagt hat, das heißt die Viruslast im Blut wieder ansteigt (6, 8).

Vor allem Langzeitpatienten, die im Lauf der Jahre Resistenzen gegen Medikamente aller Behandlungsklassen entwickelt haben, brauchen neue Substanzen mit alternativen Wirkmechanismen. Nur so kann das Virus weiterhin effektiv gehemmt und das Fortschreiten der Erkrankung zum Aids-Stadium aufgehalten werden. Die Erfolg versprechendsten Entwicklungskandidaten sind im Moment Substanzen, die das Eindringen des Virus in die Wirtszelle blockieren (Entry-Inhibitoren) oder die Integrase hemmen. Dieses Enzym wird beim Zusammenbau der neuen Viruspartikel benötigt.

Eintrittshemmer verhindern die Infektion der Wirtszelle und unterscheiden sich somit von den bisherigen antiviralen Arzneistoffen, die die Vermehrung des Virus in der bereits infizierten Wirtszelle hemmen. Sie verhindern das Andocken des HI-Virus an die Zelloberfläche und damit die nachfolgende Fusion der Virushülle mit der Zellmembran und die Freigabe der viralen Erbsubstanz in das Zellinnere. Zum Eintritt in CD4-positive T-Lymphozyten, die hauptsächlichen Wirtszellen des Virus im Menschen, dockt das Virus mithilfe des Oberflächen-Glykoproteins gp120 an zwei Rezeptoren auf der Oberfläche an, den CD4-Rezeptor und einen Co-Rezeptor. CD4-Zellen verfügen über zwei Chemokin-Co-Rezeptoren, die alternativ vom HI-Virus benutzt werden: den CCR5- und den CXCR4-Rezeptor.

Ausgangspunkt für die Entwicklung der Eintrittshemmer war die Beobachtung, dass Personen, denen ein funktionierender CCR5-Rezeptor fehlt, weitgehend resistent sind gegen eine HIV-Infektion. Am weitesten fortgeschritten in der klinischen Entwicklung ist Maraviroc, ein CCR5-Rezeptorantagonist (siehe dazu Maraviroc: HI-Viren aussperren, PZ 38/07, und Neu auf dem Markt: HPV-Vakzine, Maraviroc, Trabectedin und Vildagliptin, PZ 44/07). Die Substanz wurde Ende September von der europäischen Zulassungsbehörde (EMEA) zugelassen und im Oktober in Deutschland eingeführt. Weitere Co-Rezeptorenblocker in klinischer Entwicklung sind die CCR5-Rezeptorenantagonisten Vicriviroc und PRO140 sowie der CXCR4-Rezeptorantagonist AMD070.

Diese Substanzen sind nur dann wirksam, wenn der Patient mit dem jeweils »richtigen« CCR5- oder CXCR4-tropen Virus infiziert ist. Vor Beginn der Behandlung muss deshalb bei jedem Patienten mit einem Tropismus-Test (Trofile^®) festgestellt werden, ob er mit einem CCR5-, CXCR4- oder CCR5/CXCR4-dual-tropen Virus infiziert ist (9).

Hoffnung auf Entry-Inhibitoren

In Phase-III-Studien bewirkte Maraviroc eine signifikant stärkere Abnahme der Viruslast im Blut als Placebo. Insgesamt 1049 Patienten, die mit einem CCR5-tropen HI-Virus infiziert waren, erhielten einmal oder zweimal täglich 300 mg Maraviroc oder Placebo zusätzlich zu einer optimierten Basistherapie mit drei bis sechs antiretroviralen Substanzen (entsprechend ihrer Vorbehandlung und vorhandenen Resistenzen). Das primäre Messkriterium für die Wirksamkeit war die Veränderung der Anzahl der HIV-1-RNA-Kopien nach 24 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn. Die Anzahl der RNA-Kopien im Blut lässt indirekt Schlüsse auf die Viruslast des Patienten zu.

In beiden Studien nahm die Viruslast bei Patienten unter Maraviroc signifikant stärker ab als in der Placebogruppe. Bei fast der Hälfte der Maraviroc-Patienten sank die Zahl der RNA-Kopien unter die Nachweisgrenze von 50/ml. In der Placebogruppe geschah dies nur bei einem Viertel der Patienten. Auch die Anzahl der CD4-Zellen stieg unter Maraviroc signifikant im Vergleich zu Placebo an (10, 11).

Bei Maraviroc traten im Vergleich zu Placebo aber mehr obere Atemwegsinfektionen, Husten, Atemnot, Influenza, Herpes-simplex-Infektionen, erhöhte Leberenzymwerte, Muskelschmerzen und erhöhte Serumkreatinphosphokinase-Spiegel auf. Ein generell erhöhtes Infektionsrisiko wurde nicht gefunden, jedoch scheinen Patienten mit Maraviroc-Therapie ein erhöhtes Risiko für Candida-, Herpes- oder Influenza-Infektionen zu haben. Zudem gibt es Anzeichen, dass der Entry-Inhibitor das Risiko für Myositis und ischämische Herzkrankheit erhöht. Eine erhöhte Lebertoxizität, die zum Abbruch der klinischen Studien mit dem Entry-Inhibitor Aplaviroc geführt hatte, wurde bei Maraviroc bislang nicht gefunden.

Wie bei allen antiretroviralen Substanzen wurden auch bei Maraviroc bereits Resistenzen beobachtet. Weiteres Problem: Das HI-Virus mutiert aufgrund des Selektionsdrucks vom CCR5- zum CXCR4-tropen Erreger. Die Infektion mit CXCR4-tropen Viren gilt als problematischer, da sie zu einer beschleunigten Abnahme der CD4-Zellen führt und die Erkrankung schneller zum Aids-Stadium fortschreitet (12).

Ein weiterer CCR5-Rezeptorantagonist, Vicriviroc, befindet sich in Phase III. In der Phase II war Vicriviroc bei Gabe von 10 und 15 mg täglich plus geboosteter PI-Basistherapie ähnlich wirksam wie Maraviroc; Zielparameter war die Viruslast nach 24 und 48 Wochen. Die ebenfalls getestete 5-mg-Dosierung wurde wegen mangelnder Wirksamkeit vorzeitig gestoppt. Die Häufigkeit schwerer Nebenwirkungen war in der Verum- und Placebogruppe vergleichbar. Jedoch traten bei sechs Patienten in der Vicriviroc- und zwei Patienten in der Kontrollgruppe Krebserkrankungen, vorwiegend Lymphome auf. Ein kausaler Zusammenhang konnte nicht festgestellt werden. In einer weiteren Phase-II-Studie mit 20 und 30 mg Vicriviroc täglich wurden bei einer Zwischenanalyse nach zwölf Wochen keine Krebserkrankungen festgestellt. Eine Studie bei therapienaiven Patienten wurde wegen mangelnder Wirksamkeit vorzeitig gestoppt (13-17).

In früheren Stadien der Entwicklung befinden sich PRO-140, ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der an den CCR5-Rezeptor bindet und damit das Andocken des HIV-Virus blockiert, und AMD070, das reversibel an den CXCR4-Rezeptor bindet (18, 19).

Integrasehemmer vor Zulassung

Eintrittshemmer wie Maraviroc greifen zu Beginn des HIV-Lebenszyklus ein, indem sie die Infektion der Wirtszelle verhindern. Integrasehemmer hingegen wirken erst, wenn das Virus bereits die Wirtszelle infiziert hat. Sie hemmen das HIV-eigene Enzym Integrase und verhindern damit den Einbau der viralen DNA in das Wirtszellgenom und die Vermehrung der viralen Erbsubstanz (Replikation).

Als erster Vertreter dieser neuen Wirkstoffklasse wird Raltegravir verfügbar sein; die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat Mitte Oktober die Zulassung erteilt. In Europa ist die Zulassung beantragt. Bereits vor Markteinführung können Patienten, die aufgrund von Resistenzen keine Therapieoptionen mehr haben, in ein erweitertes Zugangsprogramm (EAP) eingeschlossen werden (nähere Informationen unter www.benchmrk.com).

In zwei randomisierten verblindeten Phase-III-Studien (BENCHMRK-1 und -2) wurde die Wirksamkeit von Raltegravir bei therapieerfahrenen Patienten gezeigt, die bereits Resistenzen gegen drei verschiedene Wirkstoffklassen aufwiesen. Knapp 700 Patienten erhielten entweder 400 mg Raltegravir zweimal täglich oder Placebo zusätzlich zu einer optimierten Basistherapie. In beiden Studien war Raltegravir nach 16 und 24 Wochen signifikant wirksamer als Placebo.

In der Benchmrk-1-Studie war nach 16 Wochen die Virusbelastung in der Verumgruppe bei 77 Prozent der Patienten unter 400 HIV-RNA-Kopien gesunken, in der Placebogruppe bei 41 Prozent. Eine Virusbelastung unter 50 Kopien/ml erreichten 61 Prozent der Raltegravir-Patienten und 33 Prozent unter Placebo. Die Zahl der CD4-Zellen erhöhte sich in der Verumgruppe durchschnittlich um 83 und in der Placebogruppe um 31 Zellen pro Mikroliter. Die Benchmrk-2-Studie zeigte ähnliche Ergebnisse.

Raltegravir wurde relativ gut vertragen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfall, Übelkeit, Fieber und Kopfschmerzen. Bei einigen Patienten wurden auch erhöhte Kreatinkinasewerte festgestellt. Auch einige Fälle von Myopathie und Rhabdomyolyse traten während der Einnahme von Raltegravir auf; ob ein kausaler Zusammenhang besteht, ist noch nicht belegt (20-22). Ein weiterer Integraseblocker, Elvitegravir, befindet sich in Phase II der klinischen Entwicklung (23, 24).

Vakzinen in frühem Stadium

Nach wie vor wird intensiv auch an der Entwicklung von Impfstoffen gearbeitet. Neben präventiven Impfstoffen, die eine Infektion mit dem HI-Virus verhindern sollen, verfolgt man mit therapeutischen Impfstoffen einen neuen Ansatz. Diese Impfstoffe sollen eine Immunantwort auslösen und dadurch eine bestehende HIV-Infektion kontrollieren. Eine komplette Eliminierung des Virus kann damit vermutlich nicht erreicht werden, jedoch sinkt der Bedarf an antiretroviralen Substanzen.

Damit eine therapeutische Vakzine überhaupt wirken kann, darf das Immunsystem des Patienten nicht zu geschwächt sein. Nur dann kann der Impfstoff eine effektive Immunantwort erzeugen. Voraussetzung für die Teilnahme an den meisten klinischen Studien ist daher eine CD4⁺-T-Lymphozytenzahl von mehr als 350/ml (25).

Wie funktionieren die Impfstoffe? Das Wirkprinzip basiert auf der Stimulierung einer humoralen beziehungsweise zellulären Immunantwort oder besser von beidem. Bei einer humoralen Immunantwort nehmen antigenpräsentierende Zellen des Immunsystems, zum Beispiel B-Lymphozyten, zirkulierende Fremdproteine in das Zellinnere auf und präsentieren sie auf ihrer Oberfläche. CD4⁺-T-Lymphozyten erkennen das Protein, werden aktiviert und schütten Botenstoffe (Zytokine) aus, die die B-Lymphozyten zur Zellteilung aktivieren. Die B-Lymphozyten differenzieren zur Antikörper-sekretierenden Plasmazelle, die genau den Antikörper bildet, der auf der ursprünglichen B-Zelle vorhanden war. Bei der zellulären Immunantwort werden die in das Zellinnere eingedrungenen Proteine durch die antigenpräsentierende Zelle zunächst zerlegt und dann mithilfe eines speziellen Rezeptors auf der Oberfläche präsentiert. Zytotoxische CD8⁺-T-Lymphozyten erkennen das fremde Protein, werden dadurch aktiviert und zerstören die präsentierende Zelle (26).

Alle Impfstoffe befinden sich noch in einem frühen Entwicklungsstadium. Getestet werden verschiedene Impfstofftypen. Peptid- und Proteinvakzine enthalten kleine oder größere gentechnisch hergestellte Proteinstücke des HI-Virus, zum Beispiel das Oberflächenprotein Glykoprotein 120 (gp120). Nachteil: Sie lösen oft nur eine sehr schwache Immunantwort aus.

Bei den DNA-Vakzinen wird das gewünschte HIV-Gen in eine zirkuläre DNA-Struktur, ein Plasmid, gentechnisch integriert. Damit die Transkription des HIV-Gens in das Protein stattfindet, sobald das Plasmid von einer Körperzelle aufgenommen wurde, befindet sich auf dem Plasmid eine Promotorregion, die die Umschreibung steuert. Aufgrund ihrer hohen Immunogenität kommen häufig nicht-pathogene oder abgeschwächte Viren zum Einsatz, in deren Genom HIV-Gene eingebaut werden. Die Viren produzieren die HIV-Proteine und präsentieren sie auf ihrer Oberfläche. Sie ähneln dadurch einem HI-Virus, sind aber nicht gefährlich für den Impfling. Häufig verwendet werden Kanarienvogel- (ALVAC), Kuhpocken- (MVA), Hühnerpocken- oder abgeschwächte Adenoviren. In Tabelle 3 sind Beispiele für Impfstoffe in klinischer Entwicklung zusammengefasst (27). 

Prime-Boost erhöht Immunantwort

Problematisch ist die oft zu schwache Immunantwort, auch bei Patienten mit gutem Immunsystem. Vor allem DNA- oder Proteinvakzinen lösen nur eine schwache Immunantwort aus und bieten damit keinen wirksamen Schutz. Einen möglichen Ausweg könnte die sogenannte »Prime-Boost-Methode« bieten. Dabei wird das Antigen in zwei verschiedene Transportsysteme eingebaut und in zwei aufeinander folgenden Impfungen verabreicht. Dadurch erreicht man eine sehr viel stärkere Aktivierung der zytotoxischen T-Lymphozyten oder zusätzlich auch eine Antikörperantwort, da die Immunzellen bei der zweiten Injektion bereits geprägt sind und stärker reagieren (28).

Ein Beispiel ist der bislang einzige prophylaktische Impfstoff, der es bis zur Phase III geschafft hat. Für die Studie wurden in Thailand 16.000 nicht-HIV-infizierte Teilnehmer rekrutiert. Die Hälfte erhielt die Vakzine ALVAC-HIV vCP1521 als Prime-Injektion und danach eine Boosterung mit dem Protein-Impfstoff AIDSVAX gp 120 B/E der Firma VaxGen. Die anderen 8000 Studienteilnehmer erhielten einen Placeboimpfstoff. Die Rekrutierung ist inzwischen abgeschlossen. Erste Ergebnisse werden 2009 erwartet (29).

Dass mit der Entwicklung von HIV-Impfstoffen ein steiniger Weg beschritten wird, wurde im Oktober erneut deutlich, als die Firma Merck den Abbruch zweier klinischer Studien (STEP und Phambili) bekannt geben musste. Grund war die mangelnde Wirksamkeit. Bei diesem Impfstoff, der drei HIV-Oberflächengene in einem abgeschwächten Adenovirus als Vektor enthält, handelte es sich um einen der wenigen, der bereits in Phase II an einem größeren Probandenkollektiv getestet werden sollte. Vor allem in Afrika wurden große Hoffnungen auf den Impfstoff gesetzt. In der Phambili-Studie (Phambili bedeutet vorwärts gehen in der Xhosa-Sprache) sollte er als Erster in einer großen Studie mit 3000 Patienten in Südafrika untersucht werden. Doch bei einer Zwischenanalyse zeigte sich, dass sich in beiden Studien vergleichbar viele Patienten aus der Verum- und der Placebogruppe mit HIV infizierten (30).

Prävention ist der beste Schutz

Eine HIV-Infektion durch einen wirksamen Impfstoff zu verhindern oder das HI-Virus komplett zu eliminieren und damit den Patienten zu heilen, bleibt weiterhin Zukunftsmusik. Umso wichtiger ist es, in der Bevölkerung das Wissen um die Gefährlichkeit der HIV-Infektion wachzuhalten. Vor allem Hochrisikogruppen werden nachlässiger und müssen mit Präventionsprogrammen erreicht werden. Die seit einigen Jahren wieder steigenden Neuinfektionszahlen zeigen, dass hier noch einiges getan werden kann. Auch Apotheker können dazu beitragen, zum Beispiel durch Aktionen am Weltaidstag.

CD4-positive T-Lymphozyten (CD4⁺-T-Zelle, T-Helferzellen): Leukozyten, die im Körper die Immunantwort koordinieren. T-Helferzellen sind die Hauptangriffspunkte der HI-Viren und werden während einer HIV-Infektion abgetötet oder inaktiviert. Sie tragen auf ihrer Oberfläche ein bestimmtes Glykoprotein, das CD4-Molekül.

CD8-positive T-Lymphozyten (CD8⁺-T-Zellen, zytotoxische T-Zellen): Leukozyten, die mit HIV oder anderen Viren infizierte Zellen abtöten. Zytotoxische T-Zellen sezernieren auch Stoffe, die HIV supprimieren können, ohne die infizierte Zelle direkt abzutöten. Sie tragen auf ihrer Oberfläche ein bestimmtes Glykoprotein, das CD8-Molekül.

Chemokine: Chemokine sind eine Untergruppe der Zytokine.

Gag, Pol, Env: Drei Hauptgene des HI-Virus. Env kodiert das Glykoprotein 160, welches durch ein virales Enzym in gp120 und gp41 (ein Transmembranmolekül, an das gp 120 gebunden ist) geschnitten wird. Pol kodiert die Enzyme Reverse Transkriptase, Integrase und Protease. Gag kodiert die Proteine der Kernhülle. Bei der Impfstoffentwicklung werden diese Gene beziehungsweise Proteine aufgrund ihrer hohen Immunogenität am häufigsten eingesetzt.

gp120: Glykoprotein 120 befindet sich auf der Oberfläche des HI-Virus und bindet an CD4-Moleküle auf T-Helferzellen.

HIV-1 Subtyp B: vorherrschender HIV-Subtyp in USA und Europa.

Integrase: HIV-Enzym, das das Virus benutzt, um seine genetische Information in die DNA der Wirtszelle einzubauen.

Protease: HIV-Enzym, das die neu synthetisierten HIV-Proteinstränge in kürzere Stücke schneidet. Dieser Prozess ist notwendig für den Zusammenbau eines neuen HIV-Partikels.

Reverse Transkriptase: HIV-Enzym, das die virale RNA in DNA umschreibt.

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Bettina Wick-Urban studierte Pharmazie an der Albert-Ludwigs-Universität in Freiburg. Nach ihrer Promotion 1996 am Friedrich-Miescher-Institut in Basel und der Klinik für Tumorbiologie in Freiburg mit einer Arbeit über Tumortoxine arbeitete sie von 1996 bis 1998 als Referentin bei der Arzneimittelinformationsstelle der ABDA. Von 1999 bis 2004 war sie in der klinischen Forschung eines amerikanischen Pharmaunternehmens tätig, davon zwei Jahre in den USA. Danach war Dr. Wick-Urban im selben Unternehmen in verschiedenen Positionen im Marketing und medizinischen Marketing beschäftigt. Seit Anfang 2006 befindet sie sich in der Elternzeit. Mitte 2006 schloss sie ein einjähriges Journalismusfernstudium ab.

Dr. Bettina Wick-Urban

Pfarrer-Keutner-Straße 14

61350 Bad Homburg

urban.wick(at)t-online.de

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