HI-Viren aussperren

HI-Viren aussperren

Von Bettina Wick-Urban

Reverse Transkriptasehemmer, Proteaseinhibitoren und Fusionsinhibitoren: Mit Maraviroc, einem CCR5-Corezeptor-Antagonisten, steht bald vermutlich ein Vertreter einer neuen Wirkstoffklasse zur Verfügung. Wie Maraviroc wirkt und welche Vor- und Nachteile zu erwarten sind, verrät der Artikel.

Mitte Juli hat die europäische Zulassungsbehörde EMEA die Zulassung von Maraviroc (Celsentri^®, Pfizer) empfohlen, in Kombination mit anderen antiretroviralen Substanzen zur Behandlung von HIV-Patienten, die bereits behandelt worden sind. Maraviroc ist die erste Substanz einer neuer Wirkstoffklasse, den CCR5-Corezeptor-Antagonisten. Mit der Zulassung und Markteinführung kann in den nächsten Monaten gerechnet werden (1).

Während die meisten antiretroviralen Substanzen im Inneren der vom HI-Virus befallenen Wirtszelle aktiv sind und dort die Vermehrung des Virus hemmen, wirkt Maraviroc an der Wirtszelloberfläche. Zum Eintritt in die CD4-positive T-Helferzelle, die Wirtszelle des Virus, dockt dieser an zwei Rezeptoren auf der Oberfläche an, den CD4-Rezeptor und einen Co-Rezeptor. Die Zelle verfügt über zwei Co-Rezeptoren, die vom HI-Virus benutzt werden, der CCR5- und der CXCR4-Rezeptor. Maraviroc bindet selektiv an den CCR5-Rezeptor und verhindert so das Andocken des HI-Virus an die Zelloberfläche, die nachfolgende Fusion der Virushülle mit der Zellmembran und das Freisetzen der viralen Erbsubstanz in das Zellinnere. Da Maraviroc nur das Andocken von HI-Viren hemmt, die den CCR5-Co-Rezeptor als »Eintrittspforte« benutzen, kann es auch nur bei Patienten eingesetzt werden, die mit einem sogenannten CCR5-tropischen Virus infiziert sind. Vor Beginn der Behandlung muss deshalb bei jedem Patient mithilfe eines sogenannten Tropismus-Tests (Trofile^TM) festgestellt werden, ob er mit einem CCR5-, CXCR4- oder einem CCR5/CXCR4-dual-tropischen Virus infiziert ist (2).

Weniger RNA-Kopien

Mithilfe dieses Tests wurden auch die Patienten für die klinischen Studien ausgewählt. Weitere Voraussetzung für Teilnahme an den Studien war, dass die Patienten bereits mit allen drei Klassen von antiviralen Arzneistoffen behandelt worden waren beziehungsweise schon Resistenzen dagegen entwickelt hatten. Zwei randomisierte und placebokontrollierte Phase-IIb/III-Doppelblindstudien mit identischem Studiendesign wurden mit Maraviroc durchgeführt: Motivate 1 in USA und Kanada und Motivate 2 in Europa, Australien und USA. Die Ergebnisse einer Zwischenauswertung nach 24 Wochen waren die Grundlage für die Zulassungsempfehlung der EMEA. Insgesamt erhielten 1049 Patienten, die mit einem CCR5-tropischen HIV-Virus infiziert waren, einmal oder zweimal täglich 300 Milligramm Maraviroc oder Placebo. Zusätzlich erhielten alle Patienten eine optimierte Basistherapie mit drei bis sechs antiretroviralen Substanzen entsprechend ihrer Vorbehandlung beziehungsweise bereits vorhandener Resistenzen. Das primäre Messkriterium für die Wirksamkeit der Substanz war die Veränderung der Anzahl der HIV-1 RNA-Kopien nach 24 Wochen im Vergleich zum Studienbeginn.

Die Anzahl der RNA-Kopien im Blut lässt indirekt Schlüsse auf die Viruslast des Patienten zu. In beiden Studien war die durchschnittliche Abnahme der RNA-Kopien bei Patienten, die mit Maraviroc behandelt wurden, signifikant höher als in der Placebogruppe. So verringerte sich in der Motivate-1-Studie die Viruslast um 1,82 log₁₀ RNA-Kopien pro Milliliter (Niedrigdosisgruppe) beziehungsweise um 1,95 log₁₀ Kopien pro Milliliter (Hochdosisgruppe). In der Placebogruppe nahm die Viruslast um 1,03 log₁₀ Kopien pro Milliliter ab. Ähnliche Ergebnisse zeigte die Motivate-2-Studie. Bei fast der Hälfte der Maraviroc-Patienten sank die Anzahl der RNA-Kopien unter die Nachweisgrenze von 50 pro Milliliter (42,2 Prozent und 48,5 Prozent). In der Placebogruppe waren es nur knapp ein Viertel der Patienten (24,6 Prozent). Auch die Anzahl der CD4-Zellen stieg unter Maraviroc signifikant im Vergleich zu Placebo an (3, 4).

Infektionsrisiken untersucht

Viele antiretrovirale Arzneimittel können schwerwiegende Nebenwirkungen verursachen. Von neuen Substanzen wird deshalb eine gute Verträglichkeit gefordert. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen, die bei mehr als 5 Prozent der Patienten in den Studien auftraten, waren Diarrhö, Übelkeit, Kopfschmerzen und Müdigkeit. Da Placebopatienten die Therapie aufgrund der mangelnden Wirksamkeit sehr viel früher abbrachen, wurde in einer weiteren Analyse die tatsächliche Therapiedauer mitberücksichtigt. Hier zeigte sich, dass unter Maraviroc im Vergleich zu Placebo mehr obere Atemwegsinfektionen, Husten, Atemnot, Influenza, Herpes-simplex-Infektionen, erhöhte Leberenzymwerte sowie Muskelschmerzen und erhöhte Serumkreatinphosphokinase-Spiegel auftraten (5).

Die amerikanische Zulassungsbehörde FDA hat die Nebenwirkungen, basierend auf den von Pfizer eingereichten Zulassungsunterlagen, selbst analysiert. Besonderes Augenmerk wurde dabei auf eine mögliche Lebertoxizität beziehungsweise Malignität gelegt. Der Grund hierfür ist, dass die Firma GlaxoSmithKline die klinische Entwicklung von Aplaviroc, einem weiteren HIV-Eintrittshemmer, wegen möglicher Lebertoxizität gestoppt hat und Schering-Plough eine mögliche Verbindung ihres CCR5-Inhibitors Vicriviroc und Lymphomen gefunden hat. Auch während der klinischen Entwicklung von Maraviroc gab es Signale, dass die Substanz Infektionen, Krebserkrankungen und bestimmte Arrhythmien auslösen kann.

Nach Analyse der Daten gab die FDA Entwarnung bezüglich erhöhter Mortalität oder Malignität im Zusammenhang mit der Einnahme von Maraviroc. Auch ein eindeutiger Hinweis auf Lebertoxizität wurde nicht gefunden. Die Behörde wies jedoch darauf hin, dass die Analyse in dieser Patientenpopulation schwierig war, da viele Patienten bereits zu Studienbeginn abnorme Leberwerte hatten. Ein generell erhöhtes Infektionsrisiko wurde nicht gefunden, jedoch scheinen Patienten, die mit Maraviroc therapiert werden, ein erhöhtes Risiko für Candida, Herpes oder Influenza-Infektionen zu haben. Zudem gibt es Anzeichen, dass Maraviroc das Risiko für Myositis und ischämische Herzkrankheit erhöht. Bei Gesamtcholesterol und LDL wurden leicht erhöhte Werte gefunden. Aufgrund des immer noch bestehenden Restrisikos empfahl das Expertengremium, das die Zulassung von Maraviroc in USA befürwortete, eine Langzeitbeobachtung der Studienpatienten.

Maraviroc gegen Efavirenz getestet

Maraviroc wird in Europa und USA vermutlich vorerst eine Zulassung für die Behandlung von bereits vorbehandelten Patienten erhalten. Aber auch bei Patienten, die noch keine antiretrovirale Behandlung erhalten haben, wurde in einer Studie die Wirksamkeit nachgewiesen. Hierbei wurde Maraviroc mit dem nicht-nukleosidischen Reverse Transkriptasehemmer Efavirenz verglichen. 721 Patienten erhielten zweimal täglich 300 Milligramm Maraviroc oder einmal täglich 600 Milligramm Efavirenz und zusätzlich Zidovudin und Lamivudin über 48 Wochen. Nach Ende des Therapiezeitraums war der Anteil der Patienten, die weniger als 400 HIV-1 RNA-Kopien pro Milliliter Blut hatten vergleichbar. Bei einem weiteren Zielkriterium, einer Viruslast von weniger als 50 RNA-Kopien pro Milliliter war Efavirenz überlegen. Hingegen wiesen Patienten unter Maraviroc höhere CD4-Werte nach 48 Wochen auf. Auch scheinen Patienten eine Behandlung mit Maraviroc besser zu vertragen als Efavirenz. Es traten weniger schwere Nebenwirkungen auf, was sich auch in der geringeren Abbruchrate aufgrund von Nebenwirkungen zeigte (4,1 versus 13,6 Prozent) (7).

Resistenz trotz HAART

Beim HI-Virus handelt es sich um ein schnell mutierendes Virus. Neue Arzneistoffe wie Maraviroc werden deshalb dringend benötigt. Resistenzen gegen die eingesetzten Arzneistoffe vor allem bei einer Monotherapie treten relativ schnell auf. Therapieziel ist es deshalb, das Virus mit einer Kombinationstherapie vollständig zu hemmen. Dazu werden Substanzen aus verschiedenen Wirkstoffklassen zur sogenannten HAART-Therapie (hochaktive antiretrovirale Therapie) kombiniert. Doch trotz HAART treten vor allem bei Patienten, die schon länger an HIV erkrankt sind, Resistenzen auf. Für diese Langzeitpatienten müssen Substanzen mit einem alternativen Wirkmechanismus vorhanden sein, die dem Arzneimittelcocktail beigemischt werden können. Nur so kann das Virus weiterhin effektiv gehemmt und das Fortschreiten der Erkrankung zum Aids-Stadium verhindert werden.

Da es sich bei der HIV-Therapie fast ausschließlich um eine Kombinationstherapie handelt, ist auf mögliche Interaktionen zu achten. Maraviroc wird durch Cytochrom CYP3A4 abgebaut, hat aber selbst keinen inhibierenden oder induzierenden Effekt auf das Enzym. Jedoch muss die Dosis von Maraviroc angepasst werden, wenn es mit HIV-Proteasehemmern wie Saquinavir eingesetzt wird, die CYP3A4 hemmen oder mit Efavirenz, das CYP3A4 aktiviert. Da bei HIV-Patienten oft opportunistische Infektionen auftreten, die mit CYP3A4-Inhibitoren wie Ketoconazol oder Erythromycin behandelt werden, muss auch in diesem Fall an eine Dosisanpassung gedacht werden (5).

Problematischer Pfortenwechsel

Auch bei Maraviroc wurden bereits Resistenzen beobachtet. Der Wirkstoff ist ein selektiver CCR5-Inhibitor, der bei Patienten, die mit CXCR4- oder gemischt-tropischen HI-Viren infiziert sind, keine Wirkung zeigt oder die Prognose sogar verschlechtert, wie von Experten befürchtet wird. Mithilfe des Tropismustests sollen Patienten, die auf die Therapie ansprechen, identifiziert werden. Ist die Konzentration der CXCR4-tropischen Viren jedoch unterhalb der Nachweisgrenze des Tests oder handelt es sich um einen gemischt-tropischen Virus, bleiben diese unentdeckt und können sich vermehren. Zudem kann unter Maraviroc-Therapie das HI-Virus aufgrund des Selektionsdruckes vom CCR5- zum CXCR4-tropischen Erreger mutieren. Die Infektion mit CXCR4-tropischen Viren gilt als problematischer, da sie zu einer beschleunigten Abnahme der CD4-Zellen führt und die Erkrankung schneller zum Aids-Stadium fortschreitet (8).

Um die Auswirkungen einer Maraviroc-Therapie auf gemischt-tropische Erreger besser zu verstehen, wurden Patienten, die mit einem gemischt-tropischen Erreger identifiziert waren, in eine randomisierte Doppelblindstudie eingeschlossen. Die 186 Patienten erhielten 300 Milligramm Maraviroc einmal oder zweimal täglich oder Placebo zusätzlich zu einer optimierten Basistherapie. Am Therapieende nach 24 Wochen wurde die Viruslast bestimmt. Bei Maraviroc-Patienten nahm zwar die Zahl der HIV-1 RNA-Kopien im Blut ab, jedoch nicht stärker als bei Patienten der Vergleichsgruppe, die nur die Basistherapie erhielten. Interessanterweise war bei den Maraviroc-Patienten ein fast doppelt so hoher Anstieg der CD4-Zellen festzustellen als bei Placebopatienten. Diese Studie scheint darauf hinzuweisen, dass Maraviroc bei dieser Patientenpopulation trotz mangelnder Wirksamkeit keinen negativen Einfluss auf das Immunsystem hat und damit auf das Fortschreiten der Erkrankung. Dieses Ergebnis muss durch weitere Studien jedoch noch gestützt werden (9).

Wenig Daten bei Frauen

Mit Maraviroc scheint für Patienten, bei denen die vorhandenen Medikamente nicht mehr wirken, eine neue Waffe im Kampf gegen die HIV-Krankheit bereitzustehen. Die in den klinischen Studien gezeigte Wirksamkeit als Bestandteil eines HAART-Cocktails war überzeugend. Langzeitstudien und der Einsatz in der Praxis müssen zeigen, ob bei der ansonsten gut verträglichen Substanz, potenzielle schwerwiegende Sicherheitsrisiken (Lebertoxizität, Infektionen, Malignität) tatsächlich vorhanden sind. Weiterhin sollten zusätzliche Studien durchgeführt werden, die die Wirksamkeit und Verträglichkeit bei Frauen, Kindern und Nichtweißen besser belegen. In den bislang durchgeführten Studien wurden fast ausschließlich weiße Männer untersucht.

Seit Anfang des Jahres können Patienten, die aufgrund von Resistenzen keine Therapieoptionen mehr haben, bereits vor Markteinführung in ein sogenanntes erweitertes Zugangsprogramm (EAP) eingeschlossen werden. Alleine in USA wird die Zahl dieser Patienten auf circa 30.000 geschätzt. Mit diesem Programm ermöglicht der Hersteller bis zu 6000 Patienten in mehr als 30 Ländern, unter anderem auch Deutschland, eine Behandlung mit Maraviroc bevor das Arzneimittel zugelassen ist. Weitere Informationen über das Programm sind beim Hersteller zu erfahren (10).

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Pressemitteilung EMEA, 19. Juli 2007

Briz, V., et al., J Antimicro Chemother 57 (2006) 619-627.

Lalezari, J. et al., CROI 2007 Los Angeles, www.retroconference.org, Abstract 104bLB.

Nelson, M., et al., CROI 2007 Los Angeles, www.retroconference.org, Abstract 104aLB.

Pfizer, Maraviroc ­ Antiviral Drugs Advisory Committee briefing document, www.fda.gov, 24.April 2007.

Proestel, S., FDA analyses of Maraviroc safety data, www.fda.gov, 24.April 2007.

Saag, M., et al., IAS Konferenz 2007 Sydney, Abstract WESS104.

N.N., Scrip 3254 (2007) 20.

Mayer, H., et al., International Aids Conference 2006, Toronto, abstract THLB0215.

Pressemitteilung Pfizer, 1.Dezember 2006.

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