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HIV-Medikamente

Kombimodelle gefragt

29.11.2011
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Von Sven Siebenand / Ein Medikament, mit dem eine HIV- Infektion heilbar wäre, gibt es noch nicht. Dennoch kommt die Infektion heute keinem Todesurteil mehr gleich. Betroffene können dank einer Vielzahl von Wirkstoffen damit alt werden. Bei der antiretroviralen Kombitherapie kommen in der Regel mehrere Arzneistoffe mit unterschiedlichen Wirkmechanismen oder Angriffsorten zum Einsatz. Ein Überblick.

Die Zahl an CD4+-Zellen, eine bestimmte Gruppe der T-Helferzellen, ist ein wichtiger Parameter, ob und wann eine medikamentöse HIV-Therapie aufgenommen wird. Die Deutsch-Österreichischen Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion sprechen eine eindeutige Empfehlung für eine medikamentöse Behandlung bei allen Patienten mit HIV-assoziierten Symptomen und Erkrankungen aus. Die Indikationsstellung zur Therapie bei asymptomatischen Patienten erfolgt im Dialog zwischen Arzt und Patient und sollte begonnen werden, wenn der Patient bereit ist. Insbesondere bei Patienten mit weniger als 500 CD4+-Zellen pro Mikroliter sei die Therapie eindeutig indiziert.

Der erste therapeutisch genutzte Wirkstoff war Zidovudin (Azidothymidin).Die in der Entwicklung zum Krebsmedikament gescheiterte Substanz war bereits 1964 synthetisiert worden. Mit der Markteinfüh­rung als erstes HIV-Medikament im Jahr 1987 schlug ihre Stunde aber erst viel später. Zidovudin ist auch heute noch auf dem Markt. In Indus-trieländern wird es aufgrund des ungünstigen Nebenwirkungs­profils aber mittlerweile nur noch zurückhal­tend eingesetzt. Erste Wahl unter den neueren Nukleosid-analogen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) sind häufig Emtricitabin, Lamivudin, Abacavir oder der einzige Nukleotid-analoge Revertasehemmer Tenofovir (siehe Tabelle). Weitere NRTI sind Didanosin oder Stavudin. Wie bereits aus ihrem Namen hervorgeht, hemmen NRTI das viruseigene Enzym Reverse Transkriptase, eine RNA-abhängige DNA-Polymerase. NRTI konkurrieren mit den natürlichen Substraten um die Bindungsstelle am Enzym. Das hat zweierlei Wirkung. Einerseits wird durch die Bindung die Funktionsfähigkeit des Enzyms herabgesetzt, andererseits kommt es zum Kettenabbruch, das heißt zur Bildung nicht kompletter DNA-Stränge. Denn im Gegensatz zu endogenen Nukleotiden fehlt den NRTI in ihrem Zuckergerüst eine 3´-OH-Gruppe, an die ein weiteres Nukleotid angeknüpft werden könnte.

 

Einen anderen Wirkmechanismus als die NRTI haben die nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI). Sie binden an einer Stelle neben dem aktiven Zentrum des Enzyms, sodass die natürlichen Substrate keinen Zugang mehr zum aktiven Zentrum finden. So kann virale RNA nicht mehr in DNA umgeschrieben werden. Aufgrund der unterschiedlichen Bindungsstellen wirken NRTI und NNRTI synergistisch.

 

In Deutschland sind derzeit die Wirkstoffe Etravirin, Efavirenz (cave: kann falsch-positive Ergebnisse bei Cannabinoid-Suchtests verursachen) und Nevirapin zugelassen. In den USA gibt es zudem noch Delaviridin und seit Mai 2011 Rilpivirin. Letzteres wird vermutlich auch in Deutschland auf den Markt kommen. Zukünftig soll dieser NNRTI als einmal täglich einzunehmende Kombinationstablette mit Tenofovir und Emtricitabin verfügbar sein. Ferner erproben Forscher diesen Wirkstoff als HIV-Präventionsmedikament. In veränderter beziehungsweise lang wirksamer Formulierung müsste er dann im Sinne einer Präexpositionsprophylaxe einmal monatlich in den Muskel gespritzt werden, um eine HIV-Infektion zu verhindern. Diese Studien befinden sich aber noch am Anfang der klinischen Erprobung.

 

Durchbruch dank PI

 

Die Markteinführung der Proteasehemmer (PI) Mitte der 1990er-Jahre ist als Therapiedurchbruch zu sehen. Denn ab diesem Zeitpunkt war eine antiretrovirale Kombinationstherapie mit mehreren Arzneistoffen aus unterschiedlichen Substanzklassen möglich. Die HIV-Proteasehemmer waren zudem die ersten Substanzen, die Forscher mit rationalem Wirkstoffdesign entwickelt haben.

Die HIV-Protease spaltet inaktive langkettige Proteine in funktionstüchtige kleinere Proteine. Dabei erfolgt der Schnitt immer vor der Aminosäure Prolin, meistens zwischen Phenylalanin und Prolin. Eine gewisse Strukturähnlichkeit zu einem Dipeptid aus diesen beiden Aminosäuren ist vielen Proteasehemmern anzusehen. Der erste Proteaseinhibitor Indinavir ist heute nicht mehr »in« und wird kaum noch eingesetzt. Grund dafür ist sein ungünstiges Nebenwirkungsspektrum zum Beispiel mit Nierensteinen und Lipodystrophie. Amprenavir wurde mittlerweile durch die Nachfolgesubstanz Fosamprenavir ersetzt. Als Mittel der ersten Wahl werden in den Deutsch-Österreichischen Leitlinien die Wirkstoffe Lopinavir, Darunavir, Atazanavir und Fosamprenavir empfohlen. Weitere Proteasehemmer sind Tipranavir, Saquinavir und Nelfinavir. Letzterer ist der einzige Proteasehemmer, der in Europa auch ohne Boosterung mit Ritonavir eingesetzt werden kann. Ritonavir selbst blockiert auch die Protease, wird aber nur als Wirkverstärker für andere Substanzen aus dieser Klasse eingesetzt. Im Falle von Ritonavir kann das hohe Interaktionspotenzial der Proteasehemmer zum Vorteil genutzt werden. Die CYP3A4-Blockade durch Ritonavir erhöht die Halbwertszeit anderer Proteasehemmer. Häufige Nebenwirkungen von Vertretern dieser Wirkstoffklasse sind Fettstoffwechselstörungen sowie Durchfall und Übelkeit.

 

Zutritt verboten

 

Im Jahr 2003 ergänzte der erste Fusionshemmer (Entry-Hemmer) die antiretrovirale Wirkstoffpalette: das subkutan zu injizierende und nicht für die Ersttherapie zugelassene Enfurvirtide. Der Wirkstoff verhindert den Eintritt des Viruskapsids in die menschliche Zielzelle. Seit 2007 steht mit Maraviroc ein zweites Medikament für vorbehandelte HIV-Patienten zur Verfügung, das HI-Viren den Eintritt in die Wirtszelle verwehren soll. Es ist der erste Vertreter der sogenannten CCR5-Hemmer. Maraviroc bindet selektiv an den Chemokin-Rezeptor CCR5 des Menschen. Dadurch können HI-Viren, die diesen Corezeptor benutzen, nicht mehr in ihre Zielzellen eindringen. Der Arzneistoff zeigt in vitro keine Aktivität gegen Viren, die nur oder auch CXCR4 benutzen. Daher wird Maraviroc nur dann eingesetzt, wenn in einer Blutuntersuchung ausschließlich CCR5-trope Viren nachgewiesen wurden. In den USA ist der Wirkstoff auch zur Ersttherapie zugelassen.

 

Mit Raltegravir kam 2008 der erste Integrasehemmer zur antiretroviralen Therapie auf den deutschen Markt. Die Integrase ist ein HIV-1-spezifisches Enzym, das den Einbau der komplementären Virus-DNA in das Genom der menschlichen Wirtszelle katalysiert und damit die Vermehrung der viralen Erbsubstanz ermöglicht. Raltegravir hemmt das Enzym und verhindert damit die Virusreplikation. Der Wirkstoff ist mittlerweile auch für die Behandlung zuvor unbehandelter Patienten zugelassen – wie immer in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneistoffen.

 

In der HIV-Therapie heute häufig eingesetzte Kombinationen bestehen aus zwei NRTI, die entweder mit einem NNRTI, einem geboosteten Proteasehemmer oder eben Raltegravir kombiniert werden.

 

Fixkombis im Kommen

 

Apropos Kombination: Noch vor wenigen Jahren haben die komplexen Einnahmeschemata mit vielen Tabletten an mehreren Zeitpunkten pro Tag den Patienten einiges abverlangt. Kombinationspräparate ermöglichen mittlerweile eine bessere Compliance. Erstmals in der HIV-Behandlung steht mittlerweile auch eine Fixkombination aus Tenofovir, Emtricitabin und Efavirenz zur Verfügung, bei der die Patienten nur eine Tablette pro Tag einnehmen müssen. Atripla® ist – obwohl die Einzelsubstanzen als erste Wahl empfohlen werden – nicht für die ersten Monate nach Therapiestart zugelassen, sondern erst, wenn die Viruslast für drei Monate unter der Nachweisgrenze liegt. Seit August 2011 gibt es in den USA mit Complera™ ein zweites Kombinationsmedikament, das Patienten nur einmal täglich einnehmen müssen. Es enthält Rilpivirin, Tenofovir und Emtricitabin. Der Austausch von Efavirenz gegen Rilpivirin könnte in Sachen Nebenwirkungen vorteilhaft sein, da Efavirenz zentralnervöse Nebenwirkungen wie Schwindel und unruhige Träume besitzt. /

 

Quellen:

 

Deutsch-österreichische Leitlinien zur antiretroviralen Therapie der HIV-1-Infektion

Deutsche Aids-Hilfe

Wirkstoff (Handelsname) Nebenwirkungen Besonderheiten Mit/ohne Nahrung Einnah- me/Tag
Nukleosidanaloge/ Nukleotidanaloge Reverse-Transkriptase-Inhibitoren NRTI
Emtricitabin (Emtriva®) kaum Nebenwirkungen Wirkt auch gegen chronische Hepatitis B 1x
Lamivudin (Epivir®) kaum Nebenwirkungen Wirkt auch gegen chronische Hepatitis B 1x 2x
Zidovudin (Retrovir®) Lipoatrophie, Blutarmut,
Schwindel, Übelkeit, Fettleber, Muskelschmerzen, Pigmentierung der Nägel, Fettstoffwechselstörung, Laktatazidose
In Industrieländern zurückhaltend eingesetzt (ungünstiges Nebenwirkungsprofil). Als Infusionslösung ggf. bei Geburt und für Säuglinge 2x
(Didanosin) Videx®Polyneuropathie,
Fettleber und Leberfibrose (bindegewebiger Umbau), Pankreatitis, Laktatazidose , erhöhtes Herz-Kreislauf-Erkrankungs-Risiko
In Industrieländern nur noch selten eingesetzt (ungünstiges Nebenwirkungsprofil) nüchtern 1x oder 2x
Tenofovir (Viread®) Verminderter Knochenaufbau, Nierenschädigung Nierenfunktion vor Beginn und während der Therapie kontrollieren. Wirkt auch gegen chronische Hepatitis B mit Essen 1x
Stavudin (Zerit®) Fettleber, Polyneuropathie, Lipoatrophie, Fettstoffwechselstörung,
Pankreatitis
, Laktatazidose
In Industrieländern aufgrund schwerer Nebenwirkungen nur noch eingesetzt, wenn keine andere Option besteht 1 Stunde vor dem Essen 1x oder 2x
Abacavir (Ziagen®) Hypersensitivitätsreaktion (HSR) mit Fieber und Hautausschlag und Atembeschwerden; erhöhtes Herz-Kreislauf-Erkrankungs-Risiko Vor Therapiebeginn wird geprüft, ob eine genetische Veranlagung für eine HSR besteht – dann wird Ziagen nicht verordnet. Aufklärung über HSR aber in jedem Fall erforderlich. Vorsicht bei hohem Herz-Kreislauf-Risiko und/oder hoher Viruslast (> 100 000/ml) 1x oder 2x
Nicht-Nukleosidale Reverse-Transkriptase-Inhibitoren NNRTI
Rilpivirin (Edurant™, USA) Schlafstörungen, Kopfschmerzen In den USA zugelassen, in Europa Zulassung im Herbst 2011 erwartet mit Essen 1x
Etravirin (Intelence®) Hautausschlag (bei Frauen häufiger als bei Männern), z.T. mit schweren Überempfindlichkeitsreaktionen Nur bei vorbehandelten Patienten und nur in Kombination mit geboostetem (s.u. bei »Norvir«) Proteaseinhibitor zugelassen. Nicht zusammen mit TPV, IDV, NFV oder einem ande-ren NNRTI einsetzen. Wirkt nicht bei HIV-2 mit Essen 2x
Efavirenz (Sustiva®, D; Stocrin® A, CH) Schwindel, Schlafstörungen, Fettstoffwechselstörung, Depression, erhöhte Suizidneigung, Hautausschlag, Hepatitis, Gynäkomastie, Teratogenese Kann falsch-positive Ergebnisse bei Cannabinoid-Suchtests hervorrufen. Nicht einsetzen bei Frauen mit Kinderwunsch, bei Schwangeren bzw. bei Frauen mit nicht sicherer Kontrazeption.Wirkt nicht bei HIV-2 und HIV-1 Gruppe 0 nüchtern 1x
Nevirapin (Viramune XR®) Hautausschlag, Leberschädigung Zur Reduktion des Risikos von Hautausschlägen in den ersten 14 Tagen der Therapie-Einleitungsphase mit halber Dosis, dann ganze Dosis. Wirkt nicht bei HIV-2 und HIV-1 Gruppe 0 1x
Protease-Inhibitoren PI
Tipranavir (Aptivus®) Fettstoffwechselstörungen, Durchfall, Übelkeit, Hepatitis, Gehirnblutung Nur in Kombination mit Ritonavir als Booster mit Essen 2x
Saquinavir (Invirase®) Fettstoffwechselstörungen, Durchfall, Übelkeit, Verlängerung der elektrischen Reizleitung im Herzen Nur in Kombination mit Ritonavir. Nur mit zweimal tägl. Einnahme zur Ersttherapie empfohlen, sonst nur als Alternative Mit oder nach Essen
Lopinavir Ritonavir (Kaletra®, Aluvia™, Entwicklungsländer) Fettstoffwechselstörungen, Durchfall, Übelkeit, erhöhtes Herz-Kreislauf-Erkrankungs-Risiko Enthält Ritonavir als Booster (s.u.) 1x oder 2x
Darunavir (Prezista®) Fettstoffwechselstörungen, Durchfall, Übelkeit. Neu auf Markt, daher bisher nur begrenzt Nebenwirkungen bekannt Nur in Kombination mit Ritonavir als Booster mit Essen 1x oder 2x
Atazanavir (Reyataz®) Fettstoffwechselstörungen, Durchfall, Übelkeit, Erhöhung des Bilirubin im Blut , Nierensteine In Europa – anders als in den USA – nur in Kombination mit Ritonavir als Booster zugelassen mit Essen 1x
Fosamprenavir (Telzir®, Europa; Lexiva™ , USA) Fettstoffwechselstörungen, Durchfall, Übelkeit, Hautausschlag, erhöhtes Herz-Kreislauf-Erkrankungs-Risiko Nur in Kombination mit Ritonavir als Booster zugelassen. Einnahme der Tablette unabhängig von Mahlzeiten; Einnahme des Safts auf nüchternen Magen 2x
Nelfinavir (Viracept®) Fettstoffwechselstörungen, Durchfall, Übelkeit In Europa einziger Proteaseinhibitor, der ohne Boosterung durch Norvir® (Ritonavir) eingesetzt werden kann. Hohe Tablettenzahl pro Tag. Nur noch wenig verwendet mit Essen 2x
Entry-Inhibitoren
Enfuvirtide (Fuzeon®) Verhärtungen an der Einstichstelle mit erhöhter Empfindlichkeit (Hypersensitivität), erhöhtes Risiko für Lungenentzündungen Fusionsinhibitor. Bekannt auch als T20. Medikament wird unter die Haut (subcutan) gespritzt 2x
Maraviroc (Celsentri®, Selzentry™, USA) Hepatitis mit Erhöhung der Leberwerte, erhöhtes Risiko für Infektionen, erhöhtes Herz-Kreislauf-Erkrankungs-Risiko Einsatz nur beim Nachweis von Viren, die über den CCR5- und nicht über den CXCR4-Rezeptor in die Zelle eintreten; vor Einsatz ist daher ein sog. Tropismus-Test (Blutabnahme) erforderlich. Nur in den USA, (noch) nicht in Europa für die Ersttherapie zugelassen 2x
Integrase-Inhibitoren
Raltegravir (Isentress®) Übelkeit, Muskelschmerzen, Kopfschmerzen, Steven-Johnson-Syndrom, Hypersensitivitätsreaktion Tablette 2x 1. Wahl
Kombinationspräparate
Tenofovir Emtricitabin Efavirenz (Atripla®) siehe Einzelsubstanzen Antiretrovirale Therapie mit einmal täglich einer Tablette möglich In Europa zugelassen, wenn Viruslast bereits durch andere Kombination (bzw. Einzelsubstanzen) gesenkt wurde. nüchtern, abends 1x
Lamivudin ­Zidovudin (Combivir®) siehe Einzelsubstanzen 2x
Tenofovir ­Emtricitabin­ Rilpivirin (Complera™) siehe Einzelsubstanzen Seit August 2011 in den USA zugelassen. Noch keine Zulassung für Europa. Antiretrovirale Therapie mit einmal täglich einer Tablette möglich mit Essen 1x
Lamivudin Abacavir (Kivexa®, Europa; Epzicom™ , USA) siehe Einzelsubstanzen
Lamivudin Zidovudin Abacavir (Trizivir®) siehe Einzelsubstanzen 2x
Tenofovir; Emtricitabin (Truvada®) siehe Einzelsubstanzen Wird in Studien auch als Prä-Expositions-Prophylaxe (PREP) bei HIV-Negativen erprobt. mit Essen 1x
Booster (Wirkverstärker für antiretrovirale Medikamente)

Nebenwirkungen: Die Liste folgt den in den Europäischen Leitlinien (EACS) bzw. der Deutsch-Östereichischen Leitlinie benannten relevanten Nebenwirkungen. Enthält keine vollständige Auflistung und verzichtet auf nur kurzfristig nach Therapiestart auftretende Nebenwirkungen (wie Kopfschmerzen, Schwindel, Übelkeit). Häufige Nebenwirkungen sind fett, seltene aber schwerwiegende Nebenwirkungen kursiv dargestellt.

Die Europäischen Therapieleitlinien werden von der Europäischen AIDS-Gesellschaft (EACS) formuliert. Weitere Informationen: www.europeanaidsclinicalsociety.org; Quelle: Deutsche Aids-Hilfe

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