Alte und neue Ansätze

So verheerend die HIV-Epidemie auch war und immer noch ist, hat sie doch einen Nutzen: HIV hat der Entwicklung von neuen antiviralen Arzneistoffen einen enormen Schub versetzt. Seit 1987 mit Zidovudin (Retrovir®) das erste HIV-Medikament auf den Markt kam, sind an die 90 neue Virostatika zugelassen worden, jedes zweite davon gegen HIV. Die erforderliche virologische Grund­lagenforschung hat dazu geführt, dass auch bei anderen Virusinfektionen große therapeutische Fortschritte erzielt werden konnten. In einem Übersichtsartikel im Fachjournal »Antiviral ­Research« blicken drei Mitarbeiter der Firma Janssen um Shuvam Chaudhuri zurück auf 30 Jahre Pharmaziegeschichte und voraus auf vielversprechende Ansätze in der Pipeline.

Virostatika sind in der Regel kleine Moleküle, die ein virales Enzym hemmen. Am häufigsten ist das eine Polymerase, also ein Enzym, das die Polymerisation einzelner DNA- oder RNA-Bausteine (Nukleotide) zu einer Kette katalysiert. Ein Beispiel für eine virale Polymerase ist die Reverse Transkriptase, die Retroviren wie HIV dazu brauchen, um ihre in Form von RNA gespeicherte Erbinformation in DNA umzuschreiben. Auch die NS5B-Polymerase des Hepatitis C Virus (HCV) ist eine Polymerase.

Es gibt zwei Gruppen von Polymerase-Inhibitoren: solche, die als falsche Bausteine in die virale Nukleinsäure eingebaut werden und zum Kettenabbruch führen, und solche, die das Enzym durch Bindung abseits des aktiven Zentrums hemmen. Beispiele für die erste Kategorie sind Aciclovir, Gan­ciclovir, Penciclovir und Valganciclovir, die bei Herpes- beziehungsweise Cytomegalievirus-Infektionen eingesetzt werden. Auch die nukleosidischen beziehungsweise nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Hemmer bei HIV, ­neben Zidovudin unter anderem Lamivudin (Epivir®), Emtricitabin (Emtriva®) und Tenofovir-Disoproxilfumarat (Viread®), nutzen dieses Wirkprinzip. Last but not least fällt der bei HCV-­Infektion eingesetzte NS5B-Polymerase-Hemmer Sofosbuvir (Sovaldi®) in diese Kategorie.

Dasabuvir (Exviera®) hingegen hemmt die NS5B-Polymerase allo­sterisch und ist somit ein Beispiel für einen nicht nukleosidischen Polymerase-Hemmer – und zwar das einzige außerhalb der Indikation HIV. Nevirapin (Viramune®), Efavirenz (Sustiva®), Etravirin (Intelence®) und Rilpivirin (Edurant®) greifen dagegen an der Reversen Transkriptase an (NNRTI) und werden bei HIV-Infektion eingesetzt.

Keiner der beiden Kategorien lässt sich Ribavirin (Rebetol®) zuordnen. Der bei HCV-Infektion angewandte Wirkstoff ist zwar chemisch ein Nukleosid-Analogon, hemmt aber nicht nur die Polymerase, sondern auch die Inosinmonophosphat-Dehydrogenase. Zudem hat Ribavirin wahrscheinlich einen immunmodulierenden Effekt.

Viele Viren produzieren ihre benötigten Proteine zunächst in Form langer Ketten. Diese Vorläuferproteine haben noch keine Funktion und müssen erst in biologisch aktive, kleinere Stücke zerschnitten werden – ein essenzieller Schritt der Virusreifung. Diese Aufgabe übernehmen virale Proteasen, die daher auch einen Ansatzpunkt für antivirale Arzneistoffe bilden. Der erste zugelassene HIV-Proteasehemmer (PI) war 1995 Saquinavir (Invirase®). Es folgten neun weitere Wirkstoffe dieser Klasse, die alle auf -navir enden, zuletzt Atazanavir (Reyataz®) im Jahr 2004, Tipranavir (Aptivus®) 2005 und Darunavir (Prezista®) 2007. HIV-PI bergen ein Interaktionspotenzial über das Leberenzym CYP3A4. Dies macht man sich im Fall von Ritonavir zunutze: Es wird heute standardmäßig niedrig dosiert mit anderen HIV-PI kombiniert, um sie zu boostern, also durch Hemmung von CYP3A4 den Wirkspiegel des Kombinationspartners zu erhöhen. Der CYP3A4-Hemmer Cobicistat wird ebenfalls als Booster eingesetzt, hemmt aber anders als Ritonavir selbst die HIV-Protease nicht.

Die Einführung der HCV-Proteasehemmer Boceprevir (Victrelis®) und Tela­previr (Incivo®) stellte 2011 einen Meilenstein in der Behandlung der Hepatitis-C-Infektion dar – wurde aber nur wenig später von der rasanten Entwicklung in dieser Indikation überholt. Die Erstgenerations-Wirkstoffe sind mittlerweile nicht mehr auf dem Markt, therapeutisch genutzt werden aber noch Weiterentwicklungen wie Grazoprevir (Zepatier®), Voxilaprevir (Vosevi®) und Glecaprevir (Maviret®). Alle HCV-Proteasehemmer enden auf -previr.

Retroviren wie HIV besitzen ein weiteres Enzym, das einen therapeutischen Ansatzpunkt bietet: die Inte­grase. Sie baut nach der Reversen Transkription die virale DNA in das Genom der Wirtszelle ein. Verfügbare HIV-Integrasehemmer sind Raltegravir (Isentress®), Elvitegravir (Stribild®), Dolutegravir (Tivicay®) und Bictegravir (Biktarvy®). Dass die Arzneistoffe die Integrase hemmen, hört man an ihrer ­Endung auf -tegravir.

Ein virusspezifisches Target ohne enzymatische Aktivität stellt das Nichtstrukturprotein NS5A von HCV dar. Nichtstrukturproteine werden in infizierten Zellen exprimiert, kommen aber im Virion, also dem Viruspartikel außerhalb der Zelle, nicht vor. Einige Nichtstrukturproteine, darunter NS5A, braucht das Virus für seine Replikation. Ledipasvir (Harvoni®), Daclatasvir (Daklinza®), Ombitasvir (Viekirax®), Velpat­asvir (Epclusa®), Pibrentasvir (Maviret®) und Elbasvir (Zepatier®) sind die momentan verfügbaren NS5A-Hemmer. Sie greifen alle an derselben Bindungsstelle von NS5A an und führen über die verschiedenen Genotypen von HCV hinweg zu hohen Eliminationsraten. Besonderes Kennzeichen dieser Klasse: die Endung auf -asvir.

Anders als die bisher genannten Wirkstoffe haben die Interferone keine viralen Zielstrukturen, sondern menschliche. Verschiedene rekombinante Analoga der körpereigenen Zyto­kine sind auf dem Markt. Sie werden aufgrund ihrer immunstimulierenden, antiviralen, aber auch antitumoralen Wirkung bei diversen Virusinfektionen und Krebserkrankungen eingesetzt. Interferone müssen gespritzt werden und haben häufig belastende Nebenwirkungen, zum Beispiel grippeähnliche Symptome. Seit es bei HCV wirksame, ausschließlich oral verfügbare Therapien gibt, spielen sie in dieser Indikation daher eine immer kleinere Rolle.

Neben diesen großen Gruppen gibt es weitere Ansatzpunkte, die nur einzelne Virostatika nutzen. Ein Beispiel ist das Eindringen von HIV in die Zielzelle, das durch den Fusionsinhibitor Enfuvirtid (Fuzeon®) und den CCR5-Hemmer Maraviroc (Celsentri®) auf unterschiedliche Weise verhindert wird. Ebenfalls ein Fusionsinhibitor ist der gesättigte aliphatische Alkohol Docosan-1-ol, der das Verschmelzen von lipidumhüllten Viren mit der Plasmamembran der Zielzelle verhindert. Er ist als Topikum zur Behandlung von Herpes-simplex-Virus-Infektionen der Lippen zugelassen.

Imiquimod (Aldara®) provoziert durch Bindung an den Toll-Like-Receptor (TLR)-7 eine lokale Entzündung und Immunreaktion. Es wird topisch unter anderem bei Feigwarzen angewendet, die durch Infektionen mit humanen Papilloma­viren ausgelöst sind. Ebenfalls topisch in dieser Indikation eingesetzt wird Veregen®, ein Grüntee-­Extrakt, der unter die Rubrik »Wirk­mechanismus unbekannt« fällt.

Das gerade erst kürzlich eingeführte Letermovir (Prevymis®) hemmt den DNA-Terminasekomplex in Cytomegalieviren (CMV) und verhindert so, dass die zunächst kettenförmige virale DNA in Monomere der korrekten Länge zerschnitten werden. Der einzige zugelassene antivirale Antikörper Palivizumab (Synagis®) ist gegen das F-Protein des Respiratory-Syncytial-Virus (RSV) gerichtet und soll bei gefährdeten Kindern eine RSV-Infektion verhindern.

Chaudhuri und Kollegen werfen auch einen Blick in die Pipeline neuer Virostatika. Hier fällt auf, dass nach den vielen Innovationen der vergangenen Jahre bei Hepatitis C nun auch etliche neue Arzneistoffe zur Behandlung der chronischen Hepatitis-B-Virus (HBV)-Infektion in der Entwicklung sind. Angriffspunkte sind etwa das HBV-Oberflächenantigen HBsAg, das virale Kapsid, dessen Formung durch die neue Klasse der Capsid Assembly Modulatoren (CAM) behindert werden soll, und die sogenannte ­T-Zell-Erschöpfung, eine bei chronischer HBV-Infektion beobachtete Schwächung der virusspezifischen T-Zell-Reaktivität, die durch Immuntherapeutika angegangen werden soll. In Phase III der klinischen Prüfung sind allerdings bislang nur das Nukleotidanalogon Besifovir sowie die beiden neuen Tenofovir-Salze Tenofovirdisoproxil-Orotat und -Aspartat.

Auch bei den Grippemitteln stehen Neuerungen bevor. Als spezifische Therapeutika bei Influenzainfektion gibt es derzeit lediglich Neuraminidasehemmer wie Oseltamivir (Tamiflu®) und Zanamivir (Relenza®) – mit bekanntermaßen beschränkter Wirksamkeit. Seit April ist in der EU als dritter Wirkstoff dieser Klasse Peramivir (Alpivab®) zugelassen, jedoch noch nicht auf dem Markt verfügbar.

Baloxavir und Pimodivir sind zwei neue Wirkstoffe bei Influenza, die gegen die Cap-abhängige Endonuklease beziehungsweise das Protein PB2 gerichtet sind. Beides sind Bestandteile des für die Virusreplikation notwendigen Polymerase-Komplexes. Baloxavir wirkt sowohl gegen Influenza-A- als auch -B-Viren, Pimodivir ausschließlich gegen Influenza-A-Viren. Neben diesen beiden Wirkstoffen befinden sich noch zwei weitere in Phase III: Nitazoxanid (NT-300), ein ursprünglich als Antiparasitikum entwickeltes Breitspektrum-Virostatikum, das die Reifung des viralen Hämagglutinins verhindert, sowie der gegen den Stiel des Hämagglutinins von Influenza-A-Viren gerichtete monoklonale Antikörper VIS-410.

Bei HIV geht die Entwicklung in Richtung länger wirksamer Arzneistoffe beziehungsweise Darreichungsformen, um dem Problem der Therapiemüdigkeit bei der chronischen Erkrankung zu begegnen. Eine Alternative zur täglichen Tabletteneinnahme könnten zum Beispiel lang wirksame Injektionslösungen darstellen, von denen derzeit drei klinisch getestet werden. Lediglich eine Nanosuspension zur intramuskulären Injektion mit dem neu entwickelten Integrase-Hemmer Cabotegravir und dem NNRTI Rilpivirin ist aber schon in Phase III.

Ein weiterer Trend in der HIV-Therapie geht hin zu neuen Wirkstoffen, die das Eindringen des Virus in die Zielzelle verhindern. Beispiele sind der neue ­Attachment-Inhibitor Fostemsavir, aber auch die monoklonalen Antikörper Ibalizumab (als Trogarzo™ in den USA bereits zugelassen), PRO 140 und UB-421. Die beiden NNRTI Doravirin und Elsulfavirin (in Russland als Elpida® bereits zugelassen) komplettieren die HIV-Wirkstoffe in Phase-III der klinischen Prüfung. In früheren Phasen befinden sich gentherapeutische Ansätze, mit denen eine HIV-Infektion durch eine einzige therapeutische Intervention kontrolliert werden soll.

In der Indikation CMV haben zwei Wirkstoffe die letzte Etappe vor der Markteinführung erreicht: Maribavir (SHP-620), das die Einkapselung des Virus verhindert, und Brincidofovir, ein Prodrug des Nukleotidanalogons Cidofovir. Letzteres ist ein Breitspektrum-Virostatikum und wird unter anderem auch als Gegenmittel für Pockenviren entwickelt, um auf einen eventuellen Einsatz dieses Erregers als biologischer Kampfstoff vorbereitet zu sein. Aus demselben Grund wird auch Tecovirimat gegen Pockenviren getestet, ein Hemmer des viralen Proteins p37, eines Virulenzfaktors behüllter Viren. In den USA ist der Wirkstoff unter dem Handelsnamen Tpoxx® bereits zugelassen.

Last but not least ist als Virostatikum in Phase III der klinischen Prüfung noch DAS181 zu erwähnen, das bei Patienten mit Parainfluenzaviren-Infektion nach einer Stammzelltransplantation zum Einsatz kommen soll. DAS181 verhindert die Anheftung der Parainfluenzaviren an Zellen der Atemwege.

DOI: 10.1016/j.antiviral.2018.05.005

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