Hoffnung auf neue Therapien |
 | 02.11.2010 10:21 Uhr |
Von Sören Krawczyk, Claudius Coburger und Andreas Hilgeroth / Dank moderner Wirkstoffe ist die HIV-Infektion zur chronischen Erkrankung geworden. Doch der Kampf ist nicht gewonnen. Resistenzen und Langzeitnebenwirkungen sind ebenso problematisch wie virale Reservoirs. Welche neuen Wirkstoffe gibt es auf dem Weg zur Virusunterdrückung und -eradikation?
Aids hat in der westlichen Welt den Status einer chronischen Erkrankung erreicht. Antiretrovirale Wirkstoffe sind heute so effektiv, dass bei konsequenter Einnahme keine virale RNA mehr nachweisbar ist (1). Beim Absetzen der Therapeutika steigen die viralen RNA-Mengen im Blut jedoch rasch wieder an.
Die antiretrovirale Therapie bei Menschen mit einer HIV-Infektion ist immer eine Kombitherapie aus mehreren Wirkstoffen.
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Eine konsequente Einnahme der Arzneimittel ist unbedingt notwendig, da ansonsten schnell Resistenzen entstehen. Die hohe Replikationsrate des HI-Virus und Fehler beim Umschreiben der viralen RNA in DNA im Replikationszyklus führen zu Punktmutationen im viralen Genom. Werden infolge der Mutationen Aminosäuren im aktiven Zentrum der Enzyme ausgetauscht, können Hemmstoffe weniger gut an ihre Zielstrukturen, zum Beispiel die Reverse Transkriptase oder die HIV-1-Protease, binden. Um Resistenzen, die durch Compliancefehler provoziert werden, zu vermeiden, streben die Wissenschaftler an, nur noch Wirkstoffe in die klinische Prüfung zu bringen, bei denen eine Einmalgabe pro Tag ausreicht. Zur Vermeidung einer Resistenzbildung werden seit Langem drei bis vier Wirkstoffe kombiniert (Tabelle); unter Monotherapien treten erfahrungsgemäß immer rasch Resistenzen auf (1).
Vorsicht Langzeittoxizität
Angesichts des erreichten Status scheint die Frage berechtigt, ob der Kampf gegen Aids gewonnen ist. Dies muss aus unterschiedlichen Gründen verneint werden. Ein Grund liegt in den problematischen Nebenwirkungen der antiretroviralen Therapie (ART). Zu den allgemeinen Nebenwirkungen zählen Durchfall, Krankheitsgefühl, Kopfschmerzen, Hautausschlag und Müdigkeit. Kritisch sind massive unerwünschte Wirkungen, die in der Langzeittherapie die Gesundheit der Patienten belasten. Diese betreffen vor allem Herz, Gehirn, Knochen und Nieren.
| Wirkstoffgruppe | Wirkstoffe |
|---|---|
| NRTI | Abacavir, Didanosin, Emtricitabin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir DF, Zidovudin |
| NNRTI | Nevirapin, Efavirenz, Etravirin |
| PI | Amprenavir, Atazanavir, Fosamprenavir, Indinavir, Lopinavir/ Ritonavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Tipranavir, Darunavir |
| Entry-Inhibitoren | Enfuvirtid, Maraviroc |
| Integrase-Inhibitoren | Raltegravir |
Unter der Therapie mit HIV-1-Protease-Inhibitoren (PI) ist mit einem Anstieg der Blutfettwerte zu rechnen, wobei je nach Ausmaß diätetische oder medikamentöse Maßnahmen nötig sind. Das Risiko, unter einer PI-Einnahme eine Herzerkrankung zu entwickeln, steigt. Das gilt vor allem für Patienten mit Vorerkrankungen wie Bluthochdruck oder Arteriosklerose. Neben anderen nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTI) wird insbesondere über Abacavir diskutiert: Unter der Therapie wurde ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Erkrankungen wie Myokardinfarkte ermittelt. Bei den Patienten waren erhöhte Spiegel von Entzündungsmediatoren, unter anderem TNF-α nachweisbar. Als Ursache wird eine möglicherweise durch Abacavir begünstigte Apoptose endothelialer Zellen gesehen, die zur Leukozytenaktivierung und endothelialen Dysfunktion führt.
Das HI-Virus kann zahlreiche Hirnerkrankungen von neurokognitiven Schäden bis zur Demenz verursachen. Wie bei der Alzheimer-Erkrankung wird die Bildung von Amyloidablagerungen beschrieben. Die Ursachen für fortschreitende Hirnschäden unter der ART sind nicht bekannt. Besonders schmerzhaft sind periphere Neuropathien, die als Nervenschäden in den Beinen und Füßen und sogar an den männlichen Genitalien auftreten können. Zwei NRTI (Stavudin und Didanosin) verursachen diese Probleme. Sie werden daher nur noch eingesetzt, wenn es keine anderen Therapieoptionen mehr gibt.
Abbildung 1: Die Grafik zeigt (vereinfacht) den Replikationszyklus des HIV und die Angriffspunkte heutiger antiretroviraler Arzneistoffe.
Knochenerkrankungen können als Folge der Therapie mit PI auftreten. Jedoch haben alle HIV-Infizierten ein erhöhtes Risiko, Knochenmasse zu verlieren, was im Verlauf der Erkrankung zunimmt. Antiretrovirale Arzneistoffe beschleunigen den Knochenmasseverlust. Das Risiko von Knochenbrüchen sollte bei allen HIV-Infizierten daher regelmäßig abgeschätzt werden.
Auch Nierenerkrankungen sind ein Problem in der ART. Ein akutes Nierenversagen ist für den NRTI Cidefovir beschrieben, der bei einer Cytomegalievirus-Infektion bei Patienten mit fortgeschrittener Aids-Erkrankung und deutlich geschwächter Immunfunktion eingesetzt wird. Patienten mit Risikofaktoren für Nierenerkrankungen wie Bluthochdruck oder Diabetes sollen unbedingt regelmäßig ihre Nierenfunktion überprüfen lassen. Zahlreiche antiretrovirale Wirkstoffe haben nephrotoxische Eigenschaften: PI wie Indinavir, Ritonavir und Atazanavir, die NRTI Abacavir, Tenofovir, Lamivudin und Stavudin, der nicht-nukleosidische Reverse Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) Efavirenz und der Fusionsinhibitor Enfuvirtid.
Suche nach besseren Wirkstoffen
Die Probleme der ART und vor allem die Langzeitschäden, deren Ursachen gegenwärtig untersucht werden, zwingen die Forscher, neue Therapeutika zu suchen, die diese kritischen Nebenwirkungen nicht aufweisen. Allerdings werden die Langzeitschäden auch bei neuen Stoffen nicht sofort, sondern erst nach Monaten oder Jahren der Therapie erkennbar sein.
Abbildung 2: Neue NNRTI; Etravirin kann wie ein »U« mit beweglichen Schenkeln (fett gezeichnete Bindungen) in der Bindungstasche der RT flexibel andocken.
Die Resistenzbildung ist ein weiteres großes Problem, das zur Entwicklung neuer Arzneistoffe zwingt. Neue Wirkstoffe sollten einen anderen Bindungsmodus an den bekannten Zielmolekülen haben oder noch besser an neuen Targets angreifen (Abbildung 1).
Neues bei NRTI und NNRTI
In der ältesten Arzneistoffgruppe, den NRTI, haben sich fixe Kombinationen von zwei Wirkstoffen bewährt, da dies die Tablettenzahl pro Tag reduziert. Weiterhin geht der Trend zu Einmaldosierungen, die ebenfalls die Akzeptanz und Compliance in der Dauertherapie deutlich erhöhen.
Dies bedeutete für zwei neu entwickelte NRTI eine erhebliche Hürde. So wurde die Einführung von Apricitabin im Mai 2010 nach Abschluss von Phase-III-Studien gestoppt. Hier war eine zweimal tägliche Einnahme erforderlich. Somit sind fixe Wirkstoffkombinationen nicht möglich, wenn die anderen Wirkstoffe nur einmal täglich eingenommen werden. Dies reduziert die Chancen für eine erfolgreiche Vermarktung des neuen Wirkstoffs erheblich.
Ob ein weiterer NRTI Marktreife erreichen wird, ist ebenfalls fraglich. Amdoxovir ist gegenwärtig in Phase-II-Studien. Obwohl eine Kombination mit Zidovudin (Azidothymidin, AZT) wegen der Ergänzung im AZT-Resistenzprofil günstig ist (1), ist dieser »Partner« problematisch. Dies liegt zum einen an seinen Nebenwirkungen, zum anderen hat AZT seinen Status als Erstlinien-Therapeutikum in der ART längst verloren. So zeichnet sich bei den NRTI auf längere Sicht keine Neueinführung ab.
Die Gruppe der NNRTI, die ebenfalls die Reverse Transkriptase (RT) als Zielstruktur hat, hatte bislang einen großen Nachteil, der nach einem beeindruckenden Start in den 1990er-Jahren schon bald zur Ernüchterung führte: Rasch traten Resistenzen auf. Ursache waren Punktmutationen im viralen Genom. Mit dem damit verbundenen Austausch einzelner Aminosäuren in der hydrophoben Bindungstasche des Enzyms war die Bindung der NNRTI nicht mehr möglich und eine Resistenz manifest. Auch deshalb sind die NNRTI nicht Mittel der ersten Wahl in der ART. Nur drei Vertreter (Nevirapin, Delavirdin und Efavirenz) wurden von 1996 bis 1999 auf dem Markt eingeführt.
Mit Etravirin kam 2008 ein neuer Vertreter der NNRTI auf den Markt (Abbildung 2). Etravirin ist ein Aminopyrimidin mit zwei beweglichen Arylresten, die über eine Amino- und eine Sauerstofffunktion an den Pyrimidingrundkörper angeknüpft sind. Im Gegensatz zu den NNRTI mit starren Grundkörpern kann Etravirin in der Bindungstasche der RT flexibel über mehrere Andockstellen an das Enzym binden. So kann eine Punktmutation mit dem Austausch einer Aminosäure in einem Teilbereich der Bindungstasche durch eine veränderte Bindung des flexiblen Inhibitors kompensiert werden. Damit treten Resistenzen bedeutend später auf (2).
Rilpivirin, ein weiterer NNRTI der sogenannten zweiten Generation, befindet sich in Phase III der klinischen Prüfung. Rilpivirin und Etravirin sind strukturell eng verwandt, sodass der Bindungsmodus von Rilpivirin in der hydrophoben Tasche der RT ähnlich flexibel ist wie bei Etravirin. Rilpivirin ist jedoch besser peroral bioverfügbar. Auch für diesen NNRTI werden eine fixe Kombination mit zwei NRTI und eine Einmaldosis angestrebt.
In Tierversuchen wird derzeit eine Rilpivirin-Nanosuspension untersucht. Bei der Gabe einmal pro Monat resultieren über lange Zeit konstante Blutspiegel, die nur mit einem Depoteffekt erklärbar sind. In Lymphknoten wurden hohe Wirkstoffkonzentrationen gemessen; man vermutet eine Aufnahme in Makrophagen (3). Der Depoteffekt der Nanosuspension ist sehr interessant, da man eine derartige Wirkstoffapplikation als mögliche Prophylaxe diskutieren kann. Dieser Aspekt ist in der ART neu und wird sicher weiterverfolgt werden.
Weitere NNRTI sind das Pyrazolderivat Lersivirin und das 3-Phosphoindol IDX899. Beide befinden sich in Phase II der klinischen Prüfung. In puncto Resistenzentwicklung haben sie ein ähnliches Profil wie Etravirin. Während im Lersivirin die funktional wichtigen Gruppen an das starre Grundgerüst gebunden sind, sind der substituierte Indol- und Phenylrest im IDX899 wiederum mit einer Flexibilität in der Bindung ausgestattet.
Den Eintritt blockieren
Die Entry-Inhibitoren sind eine relativ junge Wirkstoffgruppe in der ART. Sie blockieren den Eintritt (»entry«) des Virus in die Zelle, der quasi in drei Schritten abläuft: primäres Andocken von HIV an die Zelloberfläche von Lymphozyten und Monozyten über Bindung an den CD4-Rezeptor, weitere Bindung an die Zelloberfläche über den CCR5- oder den CXCR4-Corezeptor und schließlich Fusion von Viren- und Zellmembran mit einem Einschleusen von HIV in die Zelle (Abbildung 1).
Eine wirkliche Innovation in dieser Gruppe ist ein humanisierter monoklonaler Antikörper, der sich in Phase II der klinischen Prüfung befindet. PRO-140 bindet an den CCR5-Rezeptor auf der Zelloberfläche von Lymphozyten, ohne die normale physiologische Funktion des Rezeptors zu beeinträchtigen. Hierin unterscheidet sich PRO-140 von den ersten Corezeptor-Antagonisten, bei denen die Funktionsbeeinträchtigung der Corezeptoren für problematische Nebenwirkungen verantwortlich gemacht wird.
Resistenzen, die gegen CCR5-Antagonisten wie Maraviroc oder Vicriviroc auftreten, werden für PRO-140 nicht beobachtet. Interessant ist, dass der Antikörper synergistisch mit den bekannten CCR5-Antagonisten wirkt, sofern noch keine Resistenzen gegen diese Wirkstoffe vorliegen (4). Anders als die bekannten CCR5-Antagonisten interagiert PRO-140 nur mit dem CCR5-Corezeptor und nicht mit dem Hüllprotein gp120 des HI-Virus. Daher führen durch Mutationen bedingte Veränderungen des gp120 nicht zur Resistenz gegen den Antikörper (4). Somit bietet PRO-140 erstmals eine Alternative für Patienten mit CCR5-Corezeptor-resistenten Viren. Einen Nachteil hat das Molekül jedoch: Wie alle monoklonalen Antikörper muss es intravenös gegeben werden und hat eine lange Halbwertzeit. Dies erfordert eine exakte Dosiseinstellung.
Ein klassischer CCR5-Corezeptor-Antagonist ist PF-232798, der sich ebenfalls in Phase II befindet. Er bindet ähnlich wie Maraviroc an die transmembranäre Region des CCR5-Rezeptors. Darüber hinaus wurde eine weitere Bindung an die sogenannte ECL2-hinge-Region des Rezeptors demonstriert (Abbildung 3) (5).
Abbildung 3: Maraviroc (grün) und PF-232798 (hellblau) und ihre Bindung an den CCR5-Rezeptor; nach (5). Dargestellt sind Wechselwirkungen der basischen Piperidin-Stickstoffatome und der Phenylsubstituenten mit den Aminosäureresten E283 und Y108 des Proteingrundgerüsts in der transmembranären Bindungstasche.
Daher spricht man von einem Wirkstoff der zweiten Genera­tion. Eine Interaktion mit dem Hüllprotein gp120 des HIV ist nicht beschrieben. Neben der zusätzlichen Bindung an die ECL2-­hinge-Region ist die fehlende Bindung an gp120 ein wesentlicher Faktor, warum PF-232798 wirksam ist bei Maraviroc-Resistenzen, die unter anderem auf gp120-Änderungen aufgrund von Mutationen beruhen (5).
Neuer Integrasehemmer mit Booster
Auch in der jüngsten Gruppe der ART, den Integrase-Inhibitoren, werden weitere Kandidaten entwickelt. Diese hemmen ebenso wie Raltegravir den unmittelbaren Einbau der proviralen DNA in die DNA des Wirtschromosoms durch die Verknüpfung der DNA-Stränge. Dieser Schritt wird als Strangtransfer bezeichnet.
Am weitesten entwickelt als Strangtransfer-Integrase-Inhibitor ist Eltegravir. Es befindet sich in Phase III der klinischen Prüfung und ist auch bei Resistenzen gegen Raltegravir wirksam. Auch bei den Integrase-Inhibitoren wird eine fixe Kombination von mehreren Wirkstoffen angestrebt. So wird Eltegravir in klinischen Studien in Kombination mit den NNRTI Emtricitabin und Tenofovir untersucht. Da der neue Arzneistoff ausgeprägt über die Cytochrom P450-Isoform CYP3A4 metabolisiert wird, ist bei der für die Dreifachkombination angestrebten Einmaldosierung eine Hemmung dieses Enzyms erforderlich. Ansonsten werden bei einer einmal täglichen Dosierung keine ausreichenden Blutspiegel erzielt. Bislang wurde dazu – insbesondere bei den PI – häufig Ritonavir als »Booster« genutzt. Dies ist ein starker Hemmstoff von CYP3A4 und bewirkt in der Comedikation, dass die PI deutlich besser bioverfügbar sind.
In den aktuellen Studien wird ein neuer alleiniger CYP3A4-Hemmer untersucht. Es handelt sich um das vom Ritonavir durch strukturelle Abwandlungen entwickelte Cobicistat (Abbildung 4) (6). Im Gegensatz zu Ritonavir hemmt es nicht die HIV-1-Protease.
Neues Target LEDGF
Als ein völlig neues Target für die ART wurde der Lens epithelium-derived growth factor (LEDGF/p75) identifiziert. Dieses Protein spielt bei der Integration der proviralen DNA in die DNA des Wirtschromosoms eine zentrale Rolle, die erst kürzlich geklärt wurde. Über den C-Terminus des Proteins LEDGF/p75 wird der bereits gebildete Präintegrationskomplex aus Integrase und proviraler DNA gebunden. An den N-Terminus des Proteins bindet die zelluläre DNA. Damit fungiert LEDGF/p75 quasi als Linker zwischen der proviralen DNA im Präintegrationskomplex und der zellulären DNA (7). Ohne diesen zellulären Co-Faktor unterbleibt der anschließende Strangtransfer und damit die Integration der proviralen DNA in die DNA des Wirtschromosoms.
Abbildung 4: Integrase-Inhibitoren und der als »Booster« entwickelte CYP3A4-Hemmer Cobicistat
Die Firma Boehringer identifizierte durch Screeningversuche 2-(Chinolin-3-yl)essigsäure-Derivate, die die Anknüpfung des Präintegrationskomplexes an den C-Terminus des zellulären Co-Faktors LEDFG/p75 blockieren (8). In Anlehnung an das Targetmolekül werden die neuen Inhibitoren als »LEDGIN« bezeichnet (Abbildung 5). Da sie einen anderen Wirkmechanismus haben als die bekannten Integrase-Inhibitoren, die den Strangtransfer hemmen, wirken sie auch bei einer Raltegravir-Resistenz, die auf Änderungen der Raltegravir-Bindungsstelle infolge einer viralen Punktmutation beruht.
Abbildung 5: LEDGIN und Bindung des Derivats 1 in der LEDGF/p75-Bindungstasche des Integrase-Dimers; nach (8). Die beiden Ketten des Integrase-Dimers sind schwach grau und schwach grün dargestellt. Die Wasserstoffbrückenbindungen der 3-Carboxylgruppe zu den Aminosäureresten Glu170, His171 und Thr173 des Proteingrundgerüsts sind durch unterbrochene grüne Linien dargestellt.
Mit den neuen Wirkstoffen sollte es möglich sein, die ART auch bei Resistenzen gegen die etablierten Therapeutika erfolgreich fortzusetzen. Doch auch damit ist der Kampf gegen Aids nicht gewonnen, da wiederum Resistenzen gegen die neuen Wirkstoffe absehbar sind.
Wunschtraum Viruseradikation
Warum kann man das HI-Virus nicht so bekämpfen, dass seine völlige Elimination und damit eine Ausheilung möglich ist? Und warum kommt es nach Absetzen einer antiretroviralen Therapie wieder zum raschen Anstieg der viralen RNA im Blut?
Eine wesentliche Rolle spielen sogenannte anatomische Reservoirs (9). Dies sind Orte im Organismus, an denen das Virus einer Therapie mit den gegenwärtigen Wirkstoffen kaum zugänglich ist und folglich auch nicht erfolgreich bekämpft werden kann. Seit Langem sind das ZNS und das Hodengewebe als anatomische Reservoirs bekannt. Eine therapeutische Barriere stellt hier die transmembranäre Effluxpumpe P-Glykoprotein (P-gp) dar. In den Kapillarendothelzellen von Gehirn und Hodengewebe bewirkt die ausgeprägte Expression von P-gp, dass ausnahmslos alle PI als P-gp-Substrate nach ihrer Aufnahme in die Zelle wieder heraustransportiert werden; daher reichen die Wirkstoffkonzentrationen in beiden Kompartimenten nicht für einen therapeutischen Effekt aus.
Daneben wurde die Darmmukosa mit ihrem Lymphgewebe jüngst als weiteres anatomisches Reservoir identifiziert (10). Ein therapeutischer Zugang zu den dortigen Zellen mittels PI ist ebenfalls aufgrund der Expression von P-gp, das insbesondere die PI wieder aus den infizierten Zellen heraustransportiert, nur schwer möglich.
Neue antiretrovirale Arzneistoffe, neue Targets und medikamentöse Prävention der HIV-Infektion: Dies sind einige Ziele, an denen Forscher weltweit intensiv arbeiten.
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Ein weiteres Problem für die völlige Ausheilung der HIV-Erkrankung sind latent infizierte CD4-T-Zellen. In diesen Zellen ist zwar die provirale DNA in die DNA des Wirtschromosoms integriert, aber es erfolgt keine Virenreplikation. Diese sogenannten ruhenden Zellen sind zudem langlebig. Sie sind in den sekundären Lymphorganen anzutreffen und dort therapeutisch schwer zugänglich (9).
Derzeit gilt eine ART, die unmittelbar nach der Infektion einsetzt, als beste Strategie zur Virenausrottung. Eine solche frühestmöglich beginnende Therapie reduziert nachgewiesenermaßen deutlich die Bildung der latent infizierten Zellen (9). Mit antiretroviralen Wirkstoffen, die zugleich für andere Wirkstoffe eine Überwindung der P-gp vermittelten Barriere zu den anatomischen Reservoirs ermöglichen, kann man eben die Ausbildung dieser Reservoirs in der frühen Phase der Infektion effektiv bekämpfen. Gegenwärtig werden P-gp hemmende Substanzen wie dimere 1,4-Dihydropyridine untersucht (11).
Diskutiert wird ferner eine Intensivierung der ART. Diese Strategie wird jedoch sehr kritisch eingeschätzt, da sie die körpereigene Immunaktivität beeinträchtigen kann (9). Der Nutzen einer intensiveren Therapie besteht in einer möglicherweise effektiveren Bekämpfung von HIV in den anatomischen Reservoirs.
Als mögliche Strategie gilt auch die Anwendung von Interleukin-7 (IL-7). In ersten Studien wurde der Einfluss von IL-7 auf die Anzahl von CD4- und CD8-T-Zellen untersucht und ein deutlicher Anstieg beider Zelltypen festgestellt. Da diese Zellen maßgeblich an der HIV-spezifischen Immunantwort beteiligt sind, ist ein Anstieg der Zellzahlen natürlich von Vorteil. Zudem wird unter IL-7 eine Reaktivierung von HIV in latent infizierten Zellen diskutiert, die dann therapeutisch wieder angegriffen werden könnten. Nachteilig ist, dass das Zytokin auch die Anzahl der latent infizierten Zellen durch eine IL-7-stimulierte Zellteilung erhöhen kann (12). Somit ist eine IL-7-Anwendung durchaus kritisch zu sehen.
Ein weiterer interessanter Ansatz, eine HIV-Infektion auszuheilen, besteht in der Anwendung eines Enzyms namens Tre-Rekombinase. Dieses Enzym kann die in die DNA menschlicher Zellen bereits integrierte provirale DNA erkennen und spezifisch aus dieser herausschneiden (13). Mittlerweile ist es geglückt, die antiretrovirale Wirksamkeit auch in vivo nachzuweisen. Hierzu wurden HIV-infizierten Mäusen Zellen transplantiert, die die Tre-Rekombinase exprimieren (14).
Wie man hieraus ein therapeutisches Prinzip ableiten kann, ist völlig unklar. Im menschlichen Organismus müsste das aktive Enzym erst einmal in die infizierten Zellen gelangen. Dann müssten die nach dem Herausschneiden der proviralen DNA genetisch wieder intakten Zellen entweder ebenfalls abgetötet oder die provirale DNA aus den Zellen eliminiert werden. Ansonsten könnte die virale Integrase diese wieder in das Wirtschromosom der Zellen einbauen. Es sind also noch viele Fragen offen.
Prävention als bester Schutz
Als Fazit bleibt die alte Erkenntnis, dass nur die Prävention Schutz bietet. Neben dem Kondom als der nach wie vor effektivsten Schutzmaßnahme gibt es eine Weiterentwicklung bei den Mikrobiziden. Dies sind antiretrovirale Wirkstoffe, die lokal in der Vagina oder dem Rektum angewandt werden. Als mögliche Arzneiformen werden Gele, Schwämme oder Vaginalringe untersucht.
In einer Studie wurde kürzlich ein Tenofovir-haltiges Vaginalgel getestet. Das Risiko einer HIV-Erkrankung konnte im Vergleich zur Kontrollgruppe um 39 Prozent reduziert werden (15). Das Risiko einer Infektion mit dem Herpes-simplex-Virus (HSV) Typ 2 sank um mehr als 50 Prozent. Das ist insofern bedeutsam, da eine bestehende HSV-2-Infektion das Risiko für eine HIV-Infektion erhöht. Natürlich bedeuten die 39 Prozent keine effektive Prävention. Jedoch gelang es erstmals, eine nicht unerhebliche Verringerung des Infektionsrisikos durch Mikrobizide nachzuweisen.
Bei einer Infektion ist jedoch nach wie vor keine Ausheilung möglich. Einige neue Wirkstoffe sind für die antiretrovirale Therapie in der Entwicklung, jedoch bleiben Probleme wie Resistenzentwicklung und Toxizität der Therapie weiterhin bestehen. /
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Andreas Hilgeroth studierte Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und wurde dort 1994 promoviert. Nach einer Zeit als Post-Doc wechselte er 1995 mit einem DPhG-Stipendium an das Institut für Pharmazeutische Chemie, Fachbereich Pharmazie der Martin-Luther-Universität (MLU) Halle-Wittenberg. Dort habilitierte er sich 2000 für das Fach Pharmazeutische Chemie und baute die Arbeitsgruppe Wirkstoffentwicklung und -analytik auf, deren Leiter er ist. Schwerpunkte seiner Arbeiten liegen in der Entwicklung von Inhibitoren der HIV-1-Protease, von MDR-relevanten Efflux-Pumpen und von Proteinkinasen, die in DFG-finanzierten Kooperationsprojekten als potenzielle Alzheimer-Therapeutika und Zytostatika untersucht werden. In der Wirkstoffanalytik beschäftigt er sich mit der Funktion und Beeinflussung von Membran-Efflux-Pumpen. Für seine Forschungsergebnisse wurden Dr. Hilgeroth und seine Gruppe mit Preisen ausgezeichnet. Er ist im Editorial Board mehrerer internationaler Zeitschriften und seit 2005 Co-Editor der Zeitschrift »Medicinal Chemistry«.
Claudius Coburger studierte Pharmazie an der MLU. In einem DFG-Forschungsprojekt untersuchte er im Rahmen seiner Promotion neue HIV-1-Protease-Inhibitoren auf ihre bioanalytischen Eigenschaften als P-gp-Inhibitoren für eine frühe antiretrovirale Therapie. Coburger stellte seine Forschungsergebnisse auf nationalen und internationalen Kongressen vor, zuletzt auf der XVIII. Internationalen Aids-Konferenz in Wien.
Sören Krawczyk studiert Pharmazie an der MLU im 7. Semester. In seinem Wahlpflichtfach untersucht er im Rahmen eines neuen DFG-Projekts die Struktur-Wirkungs-Beziehungen neuartiger sogenannter small-sized P-gp-Inhibitoren.
Privatdozent Dr. Andreas Hilgeroth
Institut für Pharmazie
Martin-Luther-Universität
Wolfgang-Langenbeck-Straße 4
06120 Halle/Saale
