Ähnlich, aber nicht gleich |
 | 25.10.2011 14:15 Uhr |
Von Annette Mende, Berlin / Biologicals sind die etwas anderen Arzneimittel. Denn im Gegensatz zu klassischen, durch chemische Synthese hergestellten Wirkstoffen, sind Biologicals nur bei identischem Herstellungsprozess wirklich gleich. Der Entwurf einer neuen EU-Leitlinie trägt dieser Besonderheit zu wenig Rechnung, kritisieren Pharmaunternehmen.
Die Zeiten, in denen geniale Chemiker wie Felix Hoffmann oder Leo Sternbach neue Arzneistoffe relativ einfach im Labor herstellen konnten, sind lange vorbei. Moderne Arzneistoffe erfordern aufgrund ihrer Komplexität meist sehr viele Syntheseschritte. Das gilt besonders dann, wenn es sich bei dem Wirkstoff um ein Biomolekül handelt, etwa einen monoklonalen Antikörper.
Der Prozess ist das Produkt
»Bei Biopharmazeutika ist der Herstellungsprozess Teil des Produkts«, sagte Dr. Karl-Heinz Grajer von der Amgen GmbH und Mitglied des Vorstandes der Biotechnologie-Abteilung des Verbands Forschender Arzneimittelhersteller (VFA Bio) bei einer Presseveranstaltung in Berlin. Mit der Zulassung eines Biologicals seien daher unter Umständen bis zu 30 Patente verbunden, da nicht nur das fertige Produkt patentiert werde, sondern auch einzelne Produktionsschritte und Verfahren. Anders als bei klassischen Wirkstoffen, deren Nachahmer für eine Zulassung als Generikum mit dem Original identisch sein müssen, können Biologicals mit unterschiedlichem Herstellungsverfahren dem Original niemals gleichen, nur ähneln. Diese sogenannten Biosimilars dürfen daher in der Apotheke nicht gegeneinander ausgetauscht werden.
Fermentation von Mikroorganismen im Biotech-Labor. Bei Biopharmazeutika führen schon kleinste Unterschiede im Herstellungsprozess dazu, dass sich die Produkte voneinander unterscheiden.
Foto:s VFA/Boehringer Ingelheim
Im Gegensatz dazu sind die sogenannten Bioidenticals untereinander tatsächlich identisch, da sie »aus einem Kessel« stammen, erklärte Grajer. Sie werden in ein und derselben Produktionsstätte hergestellt, anschließend aber unter verschiedenen Präparatenamen und zu unterschiedlichen Preisen von mehreren Herstellern in den Verkehr gebracht. Bei entsprechendem Rabattvertrag müssen Bioidenticals untereinander ausgetauscht werden.
Bislang betrifft das aber nur eine Handvoll Präparate mit den Wirkstoffen Epoetin-α, Epoetin-ζ, Filgrastim und Interferon-β-1b (lesen Sie dazu auch Biosimilars: Vertrag regelt Austausch, PZ 34/2011). Verwirrend ist, dass die beiden Begriffe nicht immer sauber voneinander getrennt werden und auch Bioidenticals häufig als Biosimilars bezeichnet werden.
Bezieht sich der Hersteller eines Biologicals bei der Zulassung auf ein Referenzprodukt, muss er der Europäischen Arzneimittelbehörde EMA zwar zum Nachweis der Qualität eine vollständige Prüfung vorlegen. »Bei der Wirksamkeits- und Unbedenklichkeitsprüfung von Biosimilars reicht der Behörde aber ein reduziertes Studienprogramm«, erklärte Grajer. Für das Originalpräparat hingegen werden Daten aus präklinischen und klinischen Studien der Phasen II und III verlangt.
VFA kritisiert Extrapolation
Für jede Indikationserweiterung muss der Hersteller des Originals wiederum Phase-II- und -III-Studien auflegen. Biosimilars können die neue Indikation unter Umständen viel einfacher bekommen – nämlich dann, wenn eine EU-Leitlinie die Extrapolation aller Indikationen eines Originals auf Biosimilars zulässt, die sich in ihrer Zulassung auf dieses Präparat bezogen haben. In diesem Fall muss der Hersteller des Nachahmerpräparates für eine Indikationserweiterung überhaupt keine weiteren Studienergebnisse vorlegen, sondern kann einfach auf das Original verweisen. Eine solche Extrapolation ist aktuell beispielsweise beim Immunstimulans Filgrastim (Original: Neupogen®) erlaubt.
Dass sie in lebenden Zellen hergestellt werden, ist eine der Besonderheiten von Biologicals.
Der Entwurf einer neuen EU-Leitlinie sieht nun vor, dass die Indikations- Extrapolation auch bei monoklonalen Antikörpern möglich werden soll. Dagegen wehrt sich der VFA Bio. »Zwei Antikörper sind niemals genau gleich«, sagte Privatdozent Dr. Sigbert Jahn von der Merck Serono GmbH in Berlin. Bei den riesigen Molekülen, die aus insgesamt mehr als 20 000 Atomen bestehen, reiche schon der Austausch einer einzigen Aminosäure, um die Bindungseigenschaften zu verändern. »Der Antikörper reagiert dann anders, stärker oder vielleicht überhaupt nicht mehr mit der Zielstruktur«, erklärte der Immunologe.
Auch äußere Faktoren wie der pH-Wert hätten einen Einfluss auf das Bindungsverhalten monoklonaler Antikörper. Dieser sei aber nicht an allen Wirkorten gleich. »Der pH eines Tumorgeschwürs unterscheidet sich von dem eines Entzündungsherds«, sagte Jahn. Man könne also nicht davon ausgehen, dass zwei Antikörper, die in einer Indikation ähnlich wirkten, auch in einem anderen Einsatzgebiet vergleichbar seien.
Darüber hinaus würden die Präparate je nach Indikation an unterschiedlichen Patientenkollektiven getestet. Das sei jedoch problematisch, da diese nicht ohne Weiteres miteinander vergleichbar seien. »Brustkrebspatientinnen unterscheiden sich von Patienten mit Magenkrebs. Die Sicherheitsrisiken einer Therapie lassen sich daher nur durch klinische Studien mit den Patientengruppen abschätzen, die das Präparat später auch erhalten sollen«, so Jahn.
Ebenfalls kritisch sieht Jahn die Möglichkeit des Präparateswitchs bei Patienten, die über einen längeren Zeitraum mit monoklonalen Antikörpern behandelt werden. »Gesetzt den Fall, ein Rheumapatient erhält jahrelang TNF-α-Blocker, wird aber aus Kostengründen mehrmals umgestellt. Irgendwann erkrankt er an Krebs. Wenn das eine >Nebenwirkung< der Therapie ist, wird man nie entscheiden können, welchem Präparat sie zuzuordnen ist«, warnte Jahn.
Erste Patente laufen ab
Der Entwurf der EU-Leitlinie »Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies« befindet sich zurzeit im Review-Verfahren. Mit einer Finalisierung wird bis Ende des Jahres gerechnet. Momentan gibt es noch keine Biosimilars von monoklonalen Antikörpern, doch die ersten Patente laufen in den nächsten Jahren ab. Bevor die ersten Nachahmerpräparate auf den Markt kommen, soll geregelt sein, welche gesetzlichen Anforderungen sie im Zulassungsverfahren und bei Indikationserweiterungen zu erfüllen haben. /
Biosimilars: Vielleicht nicht gleich, aber doch sehr ähnlich
Dass der Entwurf der EU-Leitlinie »Guideline on similar biological medicinal products containing monoclonal antibodies« bei der forschenden Pharmaindustrie auf Kritik stößt, ist nachvollziehbar. Politisch ist eine solche Leitlinie aber richtig und wichtig, und fachlich ist sie auf der Basis der heutigen analytischen Möglichkeiten kaum angreifbar. Zu diesem Schluss muss auch der kommen, der den Beitrag der forschenden Pharmaunternehmen bei den Behandlungsmöglichkeiten schwerer Krankheiten ausdrücklich anerkennt und würdigt und der ein bekennender Freund der pharmazeutischen Innovation ist. Allerdings muss auch konstatiert werden, dass Innovation endlich ist. Das Ende einer Innovation ist dann gekommen, wenn ein Patent abgelaufen ist. Dann greifen seit einigen Jahren auch bei Biologicals Mechanismen, wie sie seit Langem bei chemisch-synthetischen Wirkstoffen so etabliert sind. Und unser Gesundheitssystem kann auf sie nicht mehr verzichten.
Lange galt das Kopieren eines Biologicals als undenkbar. Denn ein Biologikum wird durch einen hoch spezifizierten Herstellungsprozess ganz maßgeblich mitdefiniert. »The product is the process« war DAS Totschlagargument gegen Biosimilars, solange sich die komplexen Moleküle nur unzureichend charakterisieren ließen. Das hat sich geändert, denn heute steht ein analytisches Methodenspektrum zur Verfügung, mit dem sich sehr genau die Produkte hinsichtlich ihrer chemischen Integrität und Reinheit charakterisieren und mit einem Referenzprodukt vergleichen lassen. Den Nachweis einer akzeptablen Reinheit und Vergleichbarkeit zu einem Referenzprodukt (wobei keine Aminosäure ausgetauscht sein darf!) verlangen auch die Zulassungsbehörden, bevor sie einem Nachahmerprodukt den Marktzugang gewähren. Und wenn ein Biosimilar diese Vergleichbarkeit belegt, dann ist es keine Frage mehr, dass es auch ganz analog wirkt – bei allen Indikationen, für die das Referenzprodukt zugelassen ist.
Biosimilars werden gebraucht – gerade auch bei der Preispolitik, für die sich die forschenden Pharmaunternehmen entschieden haben. Dies musste eine politische Reaktion provozieren, und die Erfahrungen, die bisher mit Biosimilars gewonnen wurden, geben dieser Reaktion recht.
Professor Dr. Theo Dingermann
Mitglied der Chefredaktion
