Pharmazeutische Zeitung online
Von stationär zu ambulant

Antibiotika an der Schnittstelle

13.10.2015  09:49 Uhr

Von Edith Bennack / »Todeskeime« im Krankenhaus, MRSA in den Tierställen, Lieferausfälle bei wichtigen Antibiotika – es scheint, als ob wir dieser besorgniserregenden Entwicklung hilflos ausgeliefert seien. Mit guter Beratung von Ärzten und Patienten können Apotheker jedoch zumindest in einigen Bereichen Einfluss nehmen.

In der Antibiotika-Resistenz- und -Verbrauchsaufstellung GERMAP 2012 werden eindrucksvolle Zahlen genannt (1): Verbrauch von 1700 Tonnen Antibiotika in der Tiermast 2011 in Deutschland, dagegen »nur« 700 bis 800 Tonnen in der Humanmedizin. Davon werden 80 bis 90 Prozent im ambulanten Bereich und nur 10 bis 20 Prozent in Krankenhäusern eingesetzt. Als Folge der Änderungen des Infektionsschutzgesetzes 2011 findet dort inzwischen ein intensives Monitoring statt. Danach sind die Krankenhäuser verpflichtet, »Daten zu Art und Umfang des Antibiotika-Verbrauchs fortlaufend aufzuzeichnen und in Zusammenhang mit lokalen ­Resistenzdaten daraus Handlungs­empfehlungen abzuleiten« (2).

In Anbetracht des sehr viel höheren Verbrauchs im ambulanten Sektor verwun­dert es, dass diese sinnvollen ­Bemühungen sich vornehmlich auf die Krankenhäuser beschränken. Allerdings sind resistente Keime in der kollekti­ven Wahrnehmung nahezu ausschließ­lich ein Problem der Krankenhäuser und der Mastbetriebe.

 

2013 wurde die S3-Leitlinie »Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus« verabschiedet (3). Zu den dort dringend empfohlenen Maßnahmen gehören neben der Implementierung der Antibiotic-Stewardship (ABS)-Teams die Erfassung des Antibiotika-Verbrauchs ­sowie die Erstellung von Leitlinien zur Therapie bestimmter Infektionen. Ein straffes Monitoring soll dafür sorgen, dass Antibiotika gemäß ihrer Indikationen und Wirkspektren sinnvoll eingesetzt werden.

 

Als Vorbild werden immer wieder die Niederlande genannt: Dort ist Interdisziplinarität Trumpf. Bekommt ein Patient im Krankenhaus ein Antibiotikum, wird er in den nächsten 48 Stunden von einem Mikrobiologen, einem Infektiologen und einem Apotheker visitiert. Ziel ist es, die Therapie gemäß der Erregerbestimmung und der lokalen Resistenzlage so optimal wie möglich zu gestalten. Auch in deutschen Krankenhäusern bilden sich allmählich interdisziplinäre ABS-Teams.

 

Für Offizinapotheker werden die Apothekerkammern künftig Weiterbildungen zur Antibiotika-Therapie anbieten. Die Apotheker können dann noch besser beurteilen, ob eine Therapie leitliniengerecht mit einem geeigneten Antibiotikum in einer sinnvollen Dosierung erfolgt. Ferner können sie noch fundiertere Empfehlungen zu Begleittherapie, Wechselwirkungen und Interaktionen machen. Im optimalen Fall mündet die gesteigerte Aufmerksamkeit in einen guten Dialog mit den Fachärzten.

 

Das folgende typische Fallbeispiel ­einer im Krankenhaus begonnenen und ambulant fortgesetzten Antibiotika­therapie soll die Möglichkeiten – und leider auch Grenzen – der Beratung zeigen.

 

Fallbeispiel

 

Eine 79-jährige Frau wird mit Luftnot aufgrund kardialer Dekompensation in ein Krankenhaus eingeliefert. Das Labor zeigt 16 800 Leukozyten pro µl Blut (Grenzwert etwa 10 000/µl Blut) und einen CRP-Wert (C-reaktives Protein) von 8,5 mg/l (unter 5: unproblematisch; 5 bis 10 mg/l: lokales Infektionsgeschehen). Die Patientin hat kein Fieber, aber einen positiven Urinstatus. Sie erhält zunächst ein Diuretikum, unter dem sich die Luftnot rasch bessert. Trotz normaler Temperatur und Beschwerdefreiheit beim Wasserlassen wird mit einer Antibiose zur Behandlung des Harnwegs­infekts begonnen. Nach stationärer ­Aufnahme wird einmal täglich 2 g Cef­tri­axon intravenös infundiert. Die hausärztliche Medikation der Patientin bleibt unverändert – zu den regelmäßig ein­genommenen Medikamenten gehört auch ein Protonenpumpenhemmer.

 

Erwartungsgemäß bessert sich der Zustand der Frau rasch, sodass nach drei Tagen auf zweimal 250 mg Cefuroxim peroral umgestellt wird. Die Patientin wird mit einem Rezept entlassen und soll für weitere vier Tage Cefuroxim in der angegebenen Dosierung einnehmen. Zwei Tage nach Therapieende bekommt sie schwere Durchfälle, die eine erneute Krankenhauseinweisung erfordern. Ein Test auf Clostridien-Toxin ist positiv, sodass die Patientin im Krankenhaus isoliert werden muss. Sie erhält dreimal 400 mg Metronidazol oral. Nach wenigen Tagen lassen die Durchfälle nach, und die Patientin wird schließlich nach zwölf Tagen nach Hause entlassen.

Welche Probleme offenbart dieses Fallbeispiel?

 

Cephalosporine zu häufig verordnet

 

Die leitliniengerechte Therapie einer unkomplizierten Zystitis bei Frauen, wie im Fallbeispiel kurz beschrieben, sieht eine Einmaldosis Fosfomycin-Trometamol 3 g oral oder die Gabe von ­Nitrofurantoin zweimal 100 mg über fünf Tage vor (4). Die Empfehlung dieser beiden Arzneistoffe resultiert aus einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung. So spielen die Resistenzdaten eine Rolle, die bezogen auf das Erregerspektrum für Fosfomycin-Trometamol und Nitrofurantoin am günstigsten sind. Ebenso ist die Erregerempfindlichkeit hier am effektivsten. Cephalosporine der zweiten und dritten Genera­tion werden auch wegen des erhöhten Clostridium-difficile-Infektionsrisikos ausdrücklich nicht als erste Wahl empfohlen.

 

In unserem Fall bekam die Patientin trotzdem das Drittgenerations-Cephalosporin Ceftriaxon. Dieses ist seit mehr als zehn Jahren das am häufigsten verabreichte parenterale Antibiotikum in deutschen Krankenhäusern (1). Mit einer Halbwertzeit von sechs bis neun Stunden reicht die einmal tägliche Gabe aus, was diesen Arzneistoff im eng getakteten Klinikalltag sehr ­attraktiv macht. Vor allem im gram­negativen Bereich ist Ceftriaxon breit wirksam, allerdings wie die meisten ­Cephalosporine (Ausnahmen: Cefipim, Ceftazidim und Ceftobiprol) nicht gegen Pseudomonaden. Indiziert ist es unter anderem bei respiratorischen Infektionen, Hals-Nasen-Ohren-, Mund-Kiefer-Gesichts-, Haut- und Weichteilinfektionen sowie bei intraabdominellen Erkrankungen.

 

Für alle Indikationen gibt es medikamentöse Alternativen (5). Die Spitzenstellung der Substanz kann nicht mit einem besonders günstigen Preis erklärt werden – sind doch inzwischen die Preise für Antibiotika generell bis auf wenige Ausnahmen im stationären Einsatz stark gesunken. Obwohl die Risiken bezüglich der Clostridien-Infek­tion und der steigenden Zahl der ESBL-bildenden (ESBL: extended spectrum beta-lactamase) Bakterien seit Jahren bekannt sind, werden Zweit- und Drittgenerations-Cephalosporine viel zu häufig ohne Not verordnet.

 

Wann und wie oralisieren?

 

Die Patientin im Fallbeispiel wurde nach drei Tagen parenteraler Antibiotikagabe von Ceftriaxon auf Cefuroxim oral umgestellt. Mit der Folgeverordnung kommt sie dann in ihre Stamm­apotheke.

 

Die Oralisierung der Medikation ist immer dann möglich und empfehlenswert, wenn der Patient in der Lage ist, Tabletten zu schlucken, und nicht unter einer Malabsorptions-Symptomatik leidet (Erbrechen, Kurzdarm, Diarrhö). Auch muss die Pharmakokinetik der Arzneistoffe annähernd äquivalent sein. Die orale Gabe ist für die Patienten angenehmer, spart dem Pflegepersonal Zeit (es entfällt das Richten der Infusion) und umgeht das Risiko von Infektionen durch Einschleppen von Keimen in die Blutbahn. Bei schweren Krankheitsbildern wie Sepsis oder septischem Schock ist die parenterale Gabe wegen der gestörten Homöostase und der benötigten hohen Spiegel allerdings unverzichtbar.

Tabelle 1: Umsetzung von intravenöser auf perorale Antibiotikagabe bei gleicher Substanz

Wirkstoff Parenterale Dosis/Tag Orale Dosis/Tag Besondere kinetische Parameter (oral) (22)
Doxycyclin 1 x 200 mg 1 x 200 mg Cmax 3 bis 5,3 mg/l nach 1 bis 2 h
Clarithromycin 2 x 500 mg 2 x 500 mg Cmax durchschnittlich 2,8 mg/l HWZ etwa 5 h
Clindamycin 3 x 600 mg 3 x 600 mg Cmax nach 300-mg-Gabe: 3,5 mg/l nach 1 h HWZ 2,4 h
Cotrimoxazol 2 x 960 mg 2 x 960 mg Cmax Trimethoprim: 1,21 mg/l nach 2,49 h Cmax Sulfamethoxazol: 42,70 mg/l nach 1,88 h (23)
Metronidazol 3 x 500 mg 3 x 400 mg Cmax 40 mg/l (nach 2 g) nach 1 bis 3 h HWZ 6 bis 14 h
Linezolid 2 x 600 mg 2 x 600 mg Cmax 21,2 mg/l nach 2 h (24)
Ciprofloxacin 2 bis (3) x 400 mg 3 x 500 mg Cmax nach 750 mg: 3,7 mg/l nach 1 bis 2 h HWZ 4 bis 7 h (25)
Levofloxacin 1 x 500 mg 1 x 500 mg Cmax nach 1 bis 2 h: bis 5,2 mg/l HWZ 6 bis 8 h
Moxifloxacin 1 x 400 mg 1 x 400 mg Cmax nach 1 bis 2 h: bis 5 mg/l HWZ 8 bis 15 h

Leicht möglich ist die Umstellung bei sehr gut bis gut bioverfügbaren ­Antibiotika wie Fluorchinolonen, Clindamycin, Doxycyclin, Linezolid und ­Rifampicin. Hier kann die gleiche Sub­stanz weitergegeben werden (Tabelle 1). Für Carbapeneme und Aminoglycoside dagegen ist eine Umstellung innerhalb der Wirkstoffklasse nicht möglich.

 

Vorsicht ist allerdings bei Vancomycin geboten: Die parenterale Gabe ist bei MRSA-Infektionen indiziert, während die orale Gabe nur »lokal« gegen Clostridium difficile wirksam ist.

 

Parenteral verabreichte Cephalosporine werden meist auf orales Cefuroxim oder Cefpodoxim umgestellt. Auch bei den niedergelassenen Ärzten ist Cefuroxim sehr beliebt. Mit mehr als 41 Millionen DDD (defined daily doses; angenommene definierte tägliche Einnahmedosis, eine von der WHO mit dem ATC-Code festgelegte »Messgröße«) liegt es hinter Amoxicillin und Doxycylin an dritter Stelle der in Deutschland ambulant verordneten Antibiotika (2011).

Auf die Tötungskinetik kommt es an

Grundsätzlich unterscheidet man zwischen Antibiotika mit zeitabhängiger und mit konzentrationsabhängiger Tötungskinetik.

 

Zeitabhängige Tötungskinetik bedeutet, dass die Konzentration der Sub­stanz im Zielgewebe über einen genügend langen Zeitraum (mindestens 60 Prozent des Dosierungsintervalls) über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) liegt. Die MHK ist die geringste Konzentration eines Antibio­tikums, die das Wachstum einer definierten Bakterienzellzahl innerhalb eines bestimmten Zeitraums hemmt. Diskutiert wird, dass die Konzentration an freiem Arzneistoff im Blut um den Faktor 4 bis 8 darüber liegen sollte, um die nötige Gewebekonzentration sicherzustellen. Beispiele für solche Antibiotika sind ­Betalactame, Makrolide, Fosfomycin und Clindamycin.

 

Bei der konzentrationsabhängigen Tötungs­kinetik ist das Verhältnis der Spitzen­konzentration zur MHK für den Therapieerfolg entscheidend. Dies bedeu­tet, dass wenigstens kurzzeitig eine genügend hohe Konzentration im Gewebe erreicht werden muss. Beispie­le für solche Antibiotika sind Gyrase­hemmer und Aminoglycoside.

Wird bei der Oralisierung die Sub­stanz gewechselt, ist natürlich das Keimspektrum entscheidend, das durch die parenterale Gabe abgedeckt wurde. Das Wirkspektrum des oralen Arzneistoffs muss weitestgehend dem Spektrum der parenteral verabreichten Substanz entsprechen. Ebenso müssen mögliche Wechselwirkungen neu betrachtet werden.

 

Das Keimspektrum bei einem unkomplizierten Harnwegsinfekt wie im Fallbeispiel wird bei der Oralisierung abgedeckt. Allerdings ist die in den Apotheken geläufige Dosierung von zweimal 250 mg Cefuroxim pro Tag theoretisch zu niedrig, um am Wirkort eine genügend hohe Konzentration zu erreichen. Dies zeigt die folgende Rechnung.

Dosierungsvergleich bei Ampicillin/Sulbactam

Problematisch kann auch die Oralisierung von Ampicillin/Sulbactam sein, wie der Vergleich der empfohlenen Dosierungen bei Unacid® i. v. und ­Unacid® PD oral (entsprechend die Generika) zeigt.

 

Unacid® intravenös: 3 x täglich je 2 g Ampicillin + 1 g Sulbactam; bedeutet eine Tagesdosis von 6 g Ampicillin + 3 g Sulbactam

 

Unacid PD® oral: 2 x täglich 2 Tabletten Sultamicillin mit je 375 mg; bedeutet eine Tagesdosis von 1,5 g Sulta­micillin. In diesem Diester liegen Ampicillin und Sulbactam im Verhältnis 2 : 1 vor. Die Bioverfügbarkeit beträgt etwa 80 Prozent.

 

-> Bei oraler Gabe resultiert eine Tagesdosis von etwa 0,8 g Ampicillin – das entspricht nur 13,3 Prozent der intravenösen Zufuhr.

Cefuroxim: Wie viel kommt im Gewebe an?

 

Theoretisch sollte bei den Betalactamen über einen ausreichend langen Zeitraum (mehr als 60 Prozent des Dosierintervalls) (4) eine Konzentration oberhalb der MHK gewährleistet sein (Kasten, nächste Seite). Die besten Spiegel bei oraler Gabe von Cefuroxim erreicht man nach einer Mahlzeit (6); dieser Hinweis darf in keinem Beratungsgespräch fehlen.

 

Die Schwierigkeit besteht darin, auch im jeweiligen Zielgewebe über eine genügend lange Zeit eine ausreichende Wirkstoff-Konzentration über der MHK sicherzustellen. Legt man die Angaben in der Fachinformation von Elobact® (7) zugrunde, wonach bei Gabe von 500 mg nach 2,4 Stunden mit 7,7 mg/l die maximale Plasmakonzen­tration erreicht ist, und rechnet anschließend mit einer HWZ von 1 bis 1,5 Stunden, so ist nach spätestens vier Stunden ab dem Einnahmezeitpunkt die Plasmakonzentration unter 4 mg/l abgesunken. Was bedeutet dies für die Therapie?

 

Um einen Erreger zuverlässig abtöten und die nötige Dosis auswählen zu können, muss man dessen Empfindlichkeit gegen das jeweilige Antibiotikum kennen. Dazu veröffentlichen ­EUCAST (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing) und das deutsche NAK (Nationales Antibiotika-Sensitivitätstest-Komitee) für alle Antibiotika Grenzwerte. Die Cefuroxim-Grenzwerte liegen zum Beispiel für Enterobakterien ≤ 0,5 mg/l und > 8 mg/l (abweichend in (11)). Im Klartext: Benötigt man zur Abtötung von Enterobakterien weniger als 0,5 mg/l Cefuroxim, so ist der Keim sensibel; bei Mengen zwischen 0,5 und 8 mg/l spricht man von intermediär empfindlichen Keimen. Braucht man mehr als 8 mg/l, gilt der Keim als »resistent«. Da die Konzentrationen im Blut gemessen werden, aber im Zielgewebe entscheidend sind, gibt man bei Cephalosporinen an, dass zur Sicherstellung ausreichender Gewebespiegel die 4- bis 8-fache Serumkonzentration erreicht werden muss.

Als gängige MHK wird für die meisten Antibiotika gegenüber den häufigsten Keimen ein Gewebespiegel von 1 mg/l zugrunde gelegt. Das bedeutet, dass eine Konzentration von mindestens 4 mg/l Cefuroxim über mindestens sieben Stunden bei einem Dosierintervall von zwölf Stunden (Gabe zweimal täglich) erreicht werden muss. Nach der Fachinformation ist diese Konzentration aber schon nach vier Stunden unterschritten. Untersuchungen zur Sputumkonzentration kommen sogar nur auf eine Maximalkonzentration von 1,8 mg/l Cefuroxim nach Gabe von 1 g oral (8).

 

Nach dieser Rechnung ist die zweimal tägliche Einnahme von 250 mg Cefuro­xim höchstwahrscheinlich ineffektiv, und der oft beobachtete therapeutische Effekt beruht möglicher­weise nicht unmittelbar auf einer antibakteriellen Wirkung. Ähnlich aufschlussreich ist die Umrechnung der Dosierung von Ampicillin/Sulbactam, das parenteral oder peroral gegeben wird (Kasten, unten).

 

Das Problem für den beratenden Apotheker: Er kann und darf dem Patienten natürlich keine andere Empfehlung geben als die, die dieser vom Arzt erhalten hat. Auch verbietet sich eine eigenmächtige Änderung der Dosierung. Längerfristig hilft hier nur der ­Dialog mit den Ärzten. Zu klären ist, ob die Oralisierung in puncto Dosierung und Substanz sinnvoll oder eher eine »Placebo-Gabe« ist, die nur »zur ­Sicherheit« weitergegeben wird.

 

So muss der Apotheker auch der ­Patientin im Fallbeispiel Cefuroxim 250 mg mit der Dosiervorgabe zweimal täglich aushändigen und darf nicht zu einer (sinnvolleren) zweimal täglichen 500-mg-Gabe raten.

 

Wie lange therapieren?

 

Unsere entlassene Patientin hat die klare Maßgabe, noch vier weitere Tage ­Cefuroxim einzunehmen. Bei einer ­N1-Verordnung mit zwölf Tabletten bleiben dann noch vier Tabletten übrig.

 

Die Therapiedauer ist bei Antibiotika meist als Bereich angegeben – fünf bis sieben Tage oder sieben bis zehn Tage. Es gibt etliche Studien und Metaanalysen, die bei verschiedenen Krankheitsbildern zeigen, dass eine kürzere Behandlung kein schlechteres Outcome hat (9). Problematisch ist aber, wenn nach Therapieende noch Tabletten in der Packung verbleiben – wie bei unserer Patientin. Der Apotheker sollte ihr unbedingt raten, die übrig gebliebenen Tabletten wegzuwerfen, um zu verhindern, dass diese bei neu auftretenden Symptomen ohne Rücksprache eingenommen werden! Ebenso beliebt wie potenziell gefährlich ist es, Medikamente im Familien- und Freundeskreis nach Eigendiagnose weiterzugeben.

Der Apotheker sollte dem Patienten zudem dringend empfehlen, den Arzt erneut aufzusuchen, wenn nach spätestens zwei bis drei Tagen keine Besserung oder sogar eine Verschlechterung eingetreten ist. Bei einem geeigneten Antibiotikum müsste nach dieser Zeitspanne eine deutliche Besserung spürbar sein.

 

Die Festlegung der Einnahmedauer obliegt dem Arzt – eine schwierige ­Aufgabe. Einerseits ist es gerade bei Antibiotika mit zeitabhängiger Kinetik wichtig, genügend lange zu behandeln. Andererseits fehlt im ambulanten Umfeld die Möglichkeit zur täglichen Kon­trolle. Ist beispielsweise nach vier ­Tagen Therapie im Krankenhaus der Zustand deutlich gebessert (inclusive Kontrolle der Laborwerte), kann über ein Absetzen der Medikation nachgedacht werden. Bei dieser Entscheidung sind natürlich die Erkrankung und das Befinden des Patienten zu berücksichtigen.

 

-> Der einfache Rat, die Packung bis zu Ende zu nehmen, ist bei Antibiotika mit zeitabhängiger Kinetik sinnvoll. Bei konzentrationsabhängiger Kinetik ersetzt er leider nur die tägliche ärztliche Kontrolle des Patienten. Das klinische Erscheinungsbild ist möglicherweise schon nach drei bis vier Tagen so gut, dass theoretisch die Einnahme beendet werden kann. »Sicherheitshalber« sollen aber alle Tabletten einer Packung eingenommen werden.

 

Gleichermaßen schwierig wie notwendig ist es, die Patienten zu ermuntern, bei einer viralen (über 90 Prozent!) Erkältung nicht direkt den Arzt aufzusuchen und ein Antibiotikum einzufordern. Apotheker können hier viel bewirken, da die Patienten mit den ersten Symptomen häufig zunächst zu ihnen kommen. Ein Cochrane-Review (10) von 2013 zeigt nach Auswertung verschiedener Studien, dass der Einsatz von Antibiotika bei Rhinitis mit Auswurf sinnlos ist und sich erwartungsgemäß durch deren mögliche Nebenwirkungen sogar als nachteilig erweist (lesen Sie hierzu auch: Obere Atemwegsinfekte: Leitlinien zur Behandlung 2.0, PZ 39/2015).

Acht einfache Risikofaktoren

Treffen mehr als zwei dieser Risikofaktoren zu, ist ein PPI angezeigt (nur bei niedrigem Herz-Kreislauf-Risiko)

  • Alter > 65 Jahre
  • hoch dosierte NSAR
  • unkompliziertes peptisches Ulcusleiden in der Anamnese
  • Komedikation: ASS (auch niedrig dosiert), Cortison, Antikoagulanzien, Clopidogrel, Bisphosphonate, SSRI
  • gastrointestinale Erkrankungen wie Colitis ulcerosa oder Morbus Crohn
  • Rheumatoide Arthritis
  • Alkoholabusus
  • schwere Komorbidität

    modifiziert nach (14)

Dauerthema Protonenpumpenhemmer

 

In den Fachinformationen von Cefuroxim heißt es umständlich, dass »Arzneimittel zur Senkung des Magensäure­gehaltes …« – also Wirkstoffe, die den pH-Wert erhöhen – die Bioverfügbarkeit von Cefuroxim weiter erniedrigen. Die Patientin im Fallbeispiel erhielt einen PPI als Dauermedikation. Abgesehen von potenziell geringeren Blutspiegeln des Antibiotikums: Welche Risiken sind zu beachten?

 

In den letzten zehn Jahren haben sich die ambulanten Verordnungszahlen der Protonenpumpenhemmer (PPI) auf fast 3200 (!) Millionen DDD vervierfacht (11). Dies erfasst noch nicht diejenigen Mengen, die in der Selbstmedikation seit 2009 eingenommen werden. Die Indikationen erstrecken sich über Therapie und Rezidivprophylaxe verschiedener Ulcera, Refluxösophagitis, Zollinger-Ellison-Syndrom bis hin zur »Prophylaxe bei Risikopatienten« (12). Das Risiko wird weit gefasst und zu selten wirklich abgeschätzt.

 

Basierend auf den »Guidelines for prevention of NSAID-related ulcer complications« (13) erschien im Rahmen des EBM-Service eine Handlungsempfehlung in der Zeitschrift für Allgemeinmedizin (14), die gastrointestinale (GI) und kardiovaskuläre Risiken berücksichtigt. Demnach ist ein Magenschutz mit PPI nur bei hohem GI-Risiko und niedrigem kardiovaskulären Risiko ausdrücklich angezeigt. Als hohes GI-Risiko werden ein kompliziertes peptisches Ulcusleiden in der Anamnese (Gastrointestinalblutung oder Magenperforation) oder mehr als zwei einfache Risikofaktoren angesehen (Kasten). Treffen mehr als zwei Faktoren zu, ist ein PPI angezeigt – aber nur bei niedrigem kardiovaskulären Risiko!

 

Diese Risikofaktoren können ein Gerüst für das Beratungsgespräch sein. Alternativen wie Magnesium-Aluminium-Verbindungen oder H2-Antihistaminika sollten wieder eine größere Rolle spielen, da nicht jedes Sodbrennen mit PPI behandelt werden muss. Dabei ist aber auch das vielfältige Wechselwirkungspotenzial von Antibiotika zu beachten (Tabelle 2).

Tabelle 2: Andere Wechselwirkungen von Antibiotika

Antibiotika Interaktionspartner Effekt
Fluorchinolone zwei- und dreiwertige Metallionen Reduktion der Bioverfügbarkeit des Antibiotikums um bis zu 90 Prozent
NSAR Risiko für zentralnervöse Nebenwirkungen steigt
Glucocorticoide Risiko für Sehnenabrisse steigt
Cumarine Blutungsneigung stark erhöht
Betalactame Amoxicillin mit Allopurinol Risiko für allergische Hautreaktionen steigt
Cumarine Blutungsneigung stark erhöht
Methotrexat Methotrexat-Nebenwirkungen werden verstärkt
Makrolide, hier: Erythromycin und Clarithromycin, nicht Azithromycin! Carbamazepin, Ciclosporin, Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin, Cerivastatin, Digoxin, Phenytoin (alle CYP 3A4- Substrate) Erhöhte Serumwerte der Interaktionspartner
Ritonavir Makrolidabbau wird gehemmt
Azithromycin mineralische Antazida Zeitlichen Abstand von zwei bis drei Stunden einhalten
Doxycyclin Calcium, Magnesium, Aluminium, Eisen! Komplexbildung
Cumarine Blutungsneigung stark erhöht
Sulfonylharnstoffe Gefahr von Hypoglykämien erhöht

Interessant ist, dass in einem Posi­tionspapier der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten (DGVS) und der Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (DGK) die Empfehlung bei hohem GI-Risiko und hohem kardiovaskulären Risiko genau konträr ist (15). Sie sehen eine PPI-Gabe in diesem Fall als obligat an. Dagegen raten die oben zitierten Guidelines in diesem Fall von der Anwendung von NSAR, COX-Hemmern und PPI ab.

 

Allein dies zeigt, wie unklar letztlich das Gefährdungspotenzial der PPI ist. Hinweise auf leicht erhöhte Risiken für Infektionen mit Clostridien, Campylobacter und Salmonella, gesteigertes Frakturrisiko und Hypomagnesiämien sind ernst zu nehmen. Zudem wurde in einer riesigen Datenanalyse (16) kürzlich ein erhöhtes kardiovaskuläres ­Risiko ermittelt.

 

Zurück zu Ceftriaxon und Clostridium difficile

 

Wenige Tage nach Ende der Antibiotika-Einnahme bekommt die Patientin des Fallbeispiels, von ihrem Harnwegsinfekt geheilt, so schwere Durchfälle, dass sie erneut, nun wegen ­starker Flüssigkeitsverluste, ins Krankenhaus eingewiesen wird. Dort wird sie nach der Behandlungsleitlinie der »European Society of Clinical Microbiology and Infectious Diseases« (17) von 2013 leitliniengerecht bei nicht-schwerer Clostridium-difficile-Infektion (CDI) mit Metronidazol 500 mg dreimal täglich peroral über zehn Tage behandelt. Eine schwere Form der CDI wird primär mit Vancomycin viermal täglich 125 mg peroral über zehn Tage behandelt. Kommt es zum Rezidiv, wird Fidaxomi­cin mit zweimal 200 mg peroral über zehn Tage gegeben.

 

Probiotika werden in keinem Fall ­begleitend angeraten. Ebenso wenig finden sich in der Literatur Hinweise für eine Wirksamkeit bei ihrer prophylaktischen Einnahme (18).

 

2013 wurden in Deutschland 1715 Fälle von Clostridium difficile gemeldet (19), davon 1122 mit einem schweren Verlauf (2012: 798); eine Saisonalität war nicht zu erkennen. Vermutlich liegt die Zahl aber noch höher.

 

Schon lange ist der Zusammenhang zwischen der Gabe bestimmter Antibiotika und der Entwicklung einer Clostridien-Infektion bekannt. Seit mehr als zwanzig Jahren wird auch Ceftriaxon eindeutig mit dem Auf­treten von Clostridium difficile in Zusammenhang gebracht (20). In einer großen Meta-Analyse von 2014 (21) werden einmal mehr die Drittgenerations-Cephalosporine und Clindamycin als die Gruppen mit dem höchsten Risiko für die Entwicklung einer CDI identifiziert.

 

Die Gefahr steigt mit der Dauer der Antibiotika-Gabe. Aber auch eine einmalige Gabe als perioperative Antibiotika-Prophylaxe erhöht das Risiko für eine CDI.

Die Autorin

Edith Bennack studierte Pharmazie von 1991 bis 1996 in Bonn, nachdem sie eine Ausbildung zur PTA absolviert hatte. Von 1991 bis 2006 war sie in öffentlichen Apotheken tätig und von 2006 bis 2010 als Apothekerin in der Uniklinik-Apotheke Würzburg. Seit 2010 leitet Bennack die Apotheke des St. Elisabeth-Krankenhaus Köln. Sie ist Fach­apothekerin für Offizinpharmazie und klinische Pharmazie und Antibiotic-Stewardship (ABS)-Experte (DGI).

 

Edith Bennack

St. Elisabeth- Krankenhaus Köln-Hohenlind

Werthmannstraße 1

50935 Köln

E-Mail: edith.bennack@hohenlind.de

Schlussfolgerungen aus dem Fallbeispiel

 

-> Die Therapie der Harnwegsinfektion begann im Krankenhaus nicht leitliniengerecht. Hätte man dort mit ­Fosfomycin-Trometamol oder Nitrofurantoin behandelt, wäre der Patientin ziemlich sicher die CDI-Episode erspart geblieben.

 

-> Die Gabe von Cefuroxim 250 mg zweimal täglich erscheint theoretisch zu niedrig. Warum Patienten trotzdem oft »geheilt« werden, liegt vielleicht auch daran, dass das Antibiotikum in vielen Fällen nicht (mehr) nötig gewesen wäre.

 

-> Offizinapotheker haben letztlich nur die Möglichkeit, im Dialog mit den Ärzten auf geeignete Dosierungen und geeignete Antibiotika hinzuweisen. Hierzu benötigen sie Kenntnisse zur Pharmakodynamik und -kinetik der Arzneistoffe, zum Beispiel zur Halbwertzeit und damit auch zur Konzen­tration am Wirkort.

 

-> Apotheker können Patienten mit leichteren Beschwerden sinnvolle Therapiealternativen anbieten und behutsam ausloten, ob der Arztbesuch mit nachfolgender Antibiotika-Verordnung noch einen bis zwei Tage warten kann. Keinesfalls darf der Apotheker jedoch seine Kompetenzen in puncto Diagnose überschreiten!

 

-> Eine kritischere Beratung bei den Protonenpumpenhemmern ist wünschenswert. Es gibt gute Alternativen mit weniger potenziell gefährlichen Nebenwirkungen.

 

Fazit

 

Die ambulante Antibiotika-Verordnung ist ein sehr weites Feld, auf dem der Apotheker punkten kann – sowohl im Dialog mit Ärzten als auch mit Patienten. Einen guten Einstieg in die Beratung der Patienten bietet das Faltblatt der ABDA »7 Tipps zum Umgang mit Antibiotika«, da es alle relevanten Bereiche abdeckt (www.abda.de/pressemitteilung/artikel/apotheker-klaeren-ueber-richtige-antibiotika-einnahme-auf). Langfristig ist dies ein wichtiger Schritt hin zu »richtigen« Antibiotika mit »richtigen« Dosierungen in »richtigen« Indikationen. /

 

Literatur

  1. GERMAP 2012 – erstellt auf Initiative des Bundesamtes für Verbraucherschutz und Lebensmittelsicherheit.
  2. § 23 IfSG vom 20. Juli 2000, letzte Änderung August 2013.
  3. S3-Leitlinie: Strategien zur Sicherung rationaler Antibiotika-Anwendung im Krankenhaus AWMF-Reg. Nr. 092/001.
  4. S3 Leitlinie AWMF-Reg.-Nr. 043/044 Harnwegsinfektionen 2010. in Überarbeitung.
  5. Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e. V., Empfehlungen zur kalkulierten, parenteralen Initialtherapie bakterieller Erkrankungen bei Erwachsenen – Update 2010.
  6. Sommers, D. K., et al., Influence of food and reduced gastric acidity on the bioavailability of bacampicillin and cefuroxime axetil. Br. J. Clin. Pharmac. (1984)18, 535-539.
  7. Fachinfo Elobact®; Stand März 2015.
  8. Davies, B. J., et al., Cefuroxime axetil in acute purulent exacerbations of chronic bronchitis. Infection 15 (1987) 253 ff.
  9. Moussaoui et al., Effectiveness of discontinuing antibiotic treatment after three days versus eight days in mild to moderate-severe community acquired pneumonia: randomised, double blind study. BMJ (2006) 332, 1355.
  10. Cochrane Collaboration, Antibiotics for the common cold and acute purulent rhinitis. 2013.
  11. Schwabe, Paffrath, Arzneiverordnungsreport 2014. Springer Verlag, Kap. 31, S. 747-781.
  12. Fachinformation Omeprazol-Teva 10, 20 und 40 mg magensaftresistente Hartkapseln, Stand Dezember 2013.
  13. Lanza, F. L., Chan, F. K., Quigley, E. M., Practice Parameters Committee of the American College of Gastroenterology. Am J Gastro­enterol (2009) 104, 728.
  14. Kostner, S., Magenschutz mit PPI bei NSARTherapie. Z Allg Med (2013) 89 (3) 99-102.
  15. Fischbach, W., et al., Gleichzeitige Anwendung von Thrombozytenaggregationshemmern und Protonenpumpeninhibitoren. Kardiologe (2010) 5, 353-364.
  16. Shah, N. H., et al., Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population. PLoS one (2015) 10(6): e0124653. doi:10.1371/journal.
  17. Debast et al., Treatment guideline for C. difficile infection. CMI (2013) 20 (Suppl. 2) 1-26.
  18. Allen, S., et al., Lactobacilli and bifidobac­teria in the prevention of antibiotic-associated diarrhoea and CDI-diarrhoea in older patients: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet (2013) 382, No 9900, 1249-1257.
  19. Epidemiologisches Bulletin Nr.27, 7. Juli 2014.
  20. Gerding et al., Clostridium difficile-associated diarrhea and colitis. Infection control & hospital epidemiology (1995) 16, 459-477.
  21. Slimings, C., Riley, T., Antibiotics and hospital-acquired Clostridium-difficile infection: update and systematic review and meta- analysis. J Antimicrob Chemother (2014) 69, 881-891.
  22. Arzneistoffprofile, Govi Verlag, 28. Ergänzungslieferung 2015.
  23. Fachinfo Cotrim-forte ratiopharm® 960 mg Tbl.; Stand 03/2014.
  24. Fachinfo Zyvoxid® 600 mg Filmtabl.; Stand 09/2014.
  25. Fachinfo Ciprobay® 500 mg; Stand 09/2013.

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