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Interaktionen

Orale Antikoagulanzien und Salicylate

29.07.2008
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Interaktionen

Orale Antikoagulanzien und Salicylate

Von Andrea Gerdemann, Nina Griese und Martin Schulz

 

Eine häufige Interaktionsmeldung in der Apotheke betrifft die potenzielle Wechselwirkung zwischen oralen Antikoagulanzien und Salicylaten. Schwierig für die Beurteilung dieser Interaktion ist, dass sich widersprüchliche Daten in der Literatur finden. Was kann man aus diesen Daten für die Abschätzung der Relevanz der Interaktion in der Praxis ableiten?

 

Cumarine (Vitamin-K-Antagonisten) werden seit mehr als 50 Jahren erfolgreich in der Therapie und Prävention von venösen und arteriellen Thromboembolien eingesetzt. In Deutschland werden circa 500.000 Menschen aufgrund unterschiedlicher Erkrankungen mit Antikoagulanzien behandelt. Bei der Prophylaxe kardiogener Hirnembolien bei atrialen Thromben und bei arteriosklerotisch bedingten Koronarstenosen sind die Vitamin-K-Antagonisten die wichtigsten ambulant angewendeten Antikoagulanzien (1). Weitere Indikationen sind zum Beispiel schwere Linksherzinsuffizienz, künstlicher Herzklappenersatz, schwere Herzrhythmusstörungen, thromboembolische Ereignisse, zum Beispiel Schlaganfall, Herzinfarkt, Lungenembolien, Thrombosen, sowie Thrombophilien.

 

In Deutschland werden hauptsächlich Phenprocoumon und in geringem Ausmaß Warfarin verordnet. Die Verordnungszahlen dieser Arzneimittel sind auch in 2006 weiter gestiegen (1). Cumarine wirken indirekt gerinnungshemmend. Ihre Wirkung beruht auf der Unterbrechung des Vitamin-K-Konversionszyklus durch Hemmung der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (2). Dies führt zur Verhinderung der γ-Carboxylierung der Proteine; es entstehen Gerinnungsfaktoren, die eine verminderte gerinnungsfördernde Aktivität aufweisen (3). Da die Gerinnungsfaktoren unterschiedliche Abbau- und auch Bildungshalbwertszeiten haben, wird eine volle Antikoagulation erst nach einer Latenzzeit von ein bis drei Tagen erreicht.

 

Klinische Studien zu Phenprocoumon und Warfarin ergaben bisher keine Hinweise auf Unterschiede in Wirksamkeit oder bei den Risiken der Anwendung. Klinische Studien, die direkt einzelne Cumarine miteinander vergleichen, gibt es allerdings nicht (4).

 

Das Ausmaß der Wirksamkeit wird durch genetische sowie andere endogene und exogene Faktoren beeinflusst (5). Ebenso haben zahlreiche Interaktionen mit Arzneimitteln unterschiedlich starke Einflüsse auf die Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Cumarine (3). Aus diesen Gründen kann es zu starken inter- und intraindividuellen Schwankungen der Gerinnungshemmung durch orale Antikoagulanzien kommen. Das bedeutet für die Patienten, dass orale Antikoagulanzien individuell dosiert werden müssen und ein engmaschiges Monitoring der Blutgerinnung unerlässlich ist.

 

Bei den Salicylaten wird vor allem Acetylsalicylsäure (ASS) zur Thrombozytenaggregationshemmung und als Schmerzmittel eingesetzt. Acetylsalicylsäure ist in Deutschland eines der am meisten verwendeten Schmerzmittel. Neben dem analgetischen Effekt besitzt es schon in sehr niedriger Dosierung hemmende Funktion auf die Thrombozytenaggregation und stellt daher den wichtigsten Thrombozytenaggregationshemmer dar (6). Als solcher wird Acetylsalicylsäure vor allem in der Nachsorge von Herzinfarkt und Schlaganfall sowie nach arteriellen Eingriffen eingesetzt (1). Der therapeutische Nutzen des Einsatzes von niedrig dosierter Acetylsalicylsäure zur Herzinfarkt- und Schlaganfallprophylaxe ist in zahlreichen Studien belegt und in Metaanalysen evaluiert worden (7).

 

ASS inaktiviert die Cyclooxygenasen durch irreversible Acetylierung eines Serinrestes (6), wobei ASS bevorzugt die Cyclooxygenase-1 (COX-1) hemmt. Hierdurch wird nicht nur die Bildung von schmerzweiterleitenden Prostaglandinen vermindert. Auch das für die Thrombozytenaggreation wichtige Thromboxan wird weniger gebildet (8). Reife Thrombozyten exprimieren die für die Thromboxansynthese wichtige COX-1. Da sie keinen Zellkern besitzen, um geschädigte Enzymsysteme zu regenerieren, hält der Effekt der Thrombozytenaggregationshemmung trotz geringer Halbwertszeit der ASS (circa 15 Minuten) mehrere Tage an, bis neue Thrombozyten ausgereift sind. Für die Herzinfarktprophylaxe sind deshalb niedrige ASS-Dosen (im Mittel 100 mg/Tag) ausreichend (6). Bei schmerzhaften und febrilen Zuständen beträgt die ASS-Tagesdosierung 1,5 bis 3 g, bei rheumatischen Beschwerden sind 4 bis 6 g notwendig. Die hohen Dosierungsbereiche werden in der Regel aufgrund der ulzerogenen Wirkung schlecht vertragen. Die Interaktion zwischen Salicylaten und Cumarinen ist aufgrund der irreversiblen Hemmung der Cyclooxygenasen getrennt von der Interaktion mit NSAR zu diskutieren (siehe dazu Interaktionen: Orale Antikoagulanzien und nicht steroidale Antirheumatika, PZ 26/2008) (9).

 

Mechanismus

 

Bei der Interaktion handelt es sich um eine pharmakodynamische Reaktion, deren Mechanismus geklärt ist. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Salicylaten und oralen Antikoagulanzien wird in der ABDA-Datenbank zwischen niedrig und hoch dosierten Salicylaten unterschieden. Ebenso verfährt die Stockley-Datenbank (10). Hier wird zwischen Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer und als Schmerzmittel unterschieden.

 

ASS schädigt die Magenschleimhaut und das bereits bei niedrigen Dosierungen, zum Beispiel 75 mg täglich, sodass das gastrointestinale Blutungsrisiko erhöht ist (11). Des Weiteren hemmt ASS die Thrombozytenaggregationshemmung und verlängert die Blutungszeit. ASS und Antikoagulanzien wirken daher synergistisch auf die Blutgerinnung.

 

Höhere Dosen an Salicylaten (4 g pro Tag oder mehr), die zur Schmerzbehandlung eingesetzt werden, können zudem die Prothrombinzeit über einen direkten Mechanismus verlängern (10). Die Synthese an Prothrombin in der Leber scheint vermindert zu sein, wahrscheinlich durch Interferenz mit Vitamin K (12). Dies erklärt, warum Vitamin K diesen Effekt rückgängig macht.

 

Klinische Relevanz

 

Auch bei der Beurteilung der klinischen Relevanz muss zwischen der Dosierung von ASS zur Schmerzbehandlung und der niedrigen Dosierung zur Thrombozytenaggregationshemmung unterschieden werden.

 

Für Patienten, die ASS in Dosierungen zur Schmerzbehandlung einnehmen, finden sich bezüglich der Beeinflussung der Prothrombinzeit widersprüchliche Daten in der Literatur: Bei Patienten, die stabil auf Acenocoumarol eingestellt waren und ASS in analgetischen Dosen eine Woche lang einnahmen (2,4 g pro Tag), konnte in einer Studie gezeigt werden, dass der Blutverlust über die Faezes von durchschnittlich 1,1 ml auf 4,7 ml anstieg. Während der gleichzeitigen Einnahme von ASS musste bei 11 von 17 Patienten die Dosis von Acenocoumarol um 29 Prozent reduziert werden (im Mittel von 3,1 mg auf 2,2 mg). Ein Patient benötigte eine leichte Erhöhung der Dosis um 0,5 mg, bei den übrigen fünf Patienten wurde die Dosis um weniger als 0,5 mg reduziert (13).

 

In einer weiteren Studie an Gesunden hatte die Gabe von 1,95 g ASS täglich über elf Tage plus eine einzelne Dosis von Warfarin am vierten Tag keinen Einfluss auf die Prothrombinzeit. Bei elf Probanden, die auf Dicoumarol oder Warfarin stabil eingestellt waren und täglich 1,95 g ASS einnahmen, konnte in sieben Fällen keine signifikante Änderung der Prothrombinzeit festgestellt werden, während bei vier Probanden eine Verlängerung beobachtet wurde. Weitere vier Probanden erhielten eine höhere Dosis an ASS (3,9 g täglich). Bei diesen wurde eine deutliche Verlängerung der Prothrombinzeit beobachtet, zudem traten Zeichen für Blutungen auf (14).

 

Fasst man die Ergebnisse von Metaanalysen zusammen, so erhöhen schon geringe Dosen an Acetylsalicylsäure (75 bis 325 mg täglich), wenn sie zusammen mit oralen Antikoagulanzien (etwa Warfarin) gegeben werden, das Risiko für Blutungskomplikationen um das 1,5- bis 2,5-Fache (10). Trotzdem war in den meisten Studien das absolute Risiko relativ klein (10). Es gibt einige Untersuchungen bei verschiedenen Einsatzgebieten zur gemeinsamen Gabe von niedrig dosiertem ASS und oralen Antikoagulanzien. Teilweise gibt es auch hier widersprüchliche Ergebnisse zum gastrointestinalen Blutungsrisiko. In einer Studie an gesunden Probanden, die täglich 75 mg einnahmen, wurde der normale Blutverlust über die Magenschleimhaut verdoppelt. Durch gleichzeitig eingenommenes Warfarin (Ziel-INR 1,4 bis 1,6) wurde dieser Blutverlust nicht weiter erhöht (15). In einer weiteren großen Studie an Patienten mit Vorhofflimmern konnte bei einem Verlauf über drei Jahre kein Unterschied bezüglich der Blutungskomplikationen zwischen folgenden drei Studiengruppen erkannt werden: Gruppe 1 bekam nur Warfarin (1,25 mg pro Tag), Gruppe 2 erhielt Warfarin (1,25 mg pro Tag) kombiniert mit 300 mg ASS pro Tag und Gruppe 3 nahm 300 mg ASS täglich. Blutungskomplikationen traten in den drei Gruppen nur selten und nicht unterschiedlich häufig auf (16). In einer weiteren Studie wurde die Inzidenz von Blutungskomplikationen von 1140 Patienten, die mit Warfarin (Ziel-INR 2,2 bis 2,8) und ASS (150 mg täglich) behandelt wurden mit der von 2026 Patienten, die nur mit Warfarin (Ziel-INR 2,5 bis 4,2) behandelt wurden, verglichen. Die Gesamtbeobachtungszeit dieser beiden Patientengruppen betrug insgesamt 4420 Behandlungsjahre. Geringe Blutungskomplikationen traten bei 1,4 Prozent der Warfarin-Gruppe und bei 2,9 Prozent der Warfarin-ASS-Gruppe auf. Bei der Inzidenz schwerer oder sogar tödlicher Blutungskomplikationen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen festgestellt werden (17).

 

Relevanz und Maßnahmen

 

Die Interaktion zwischen oralen Antikoagulanzien und ASS in analgetischen oder antiinflammtorischen Dosen ist schlecht dokumentiert, nur für Dicoumarol, Acenocoumarol und Warfarin, alles Substanzen, die in Deutschland selten verordnet werden, liegen Daten vor. Trotzdem ist diese Interaktion als klinisch relevant einzustufen (10). Daher sollte die gleichzeitige Einnahme von oralen Antikoagulanzien und Acetylsalicylsäure in analgetischen Dosen möglichst vermieden werden, auch, wenn es nicht ausdrücklich als Kontraindikation angegeben ist (10, 18). Als alternatives Analgetikum zur gelegentlichen Anwendung eignet sich Paracetamol in Dosierungen von 500 bis 1500 mg/Tag. Allerdings kann auch hier ein Risiko, gerade bei hohen Dosierungen und/oder längerer Anwendung, nicht vollständig ausgeschlossen werden (19). Bei Dosierungen von 2 bis 4 g Paracetamol pro Tag konnten zum Beispiel nach ein bis zwei Wochen Erhöhungen der INR beobachtet werden (20, 21). Als alternative Antiphlogistika können mit Vorsicht Ibuprofen, Diclofenac oder Naproxen eingesetzt werden (18). Auch hier kann das Risiko der Interaktion nicht völlig ausgeschlossen werden. Untersuchungen mit Ibuprofen deuten darauf hin, dass Dosierungen von 600 bis 2400 mg Ibuprofen pro Tag über einen Zeitraum von sieben bis 14 Tagen als relativ sicher einzustufen sind (22, 23).

 

Die Risiken der Interaktion bei Patienten, die niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (zur Thrombozytenaggregationshemmung) zusammen mit oralen Antikoagulanzien einnehmen, sind deutlich besser untersucht. Auch hier besteht ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen vor allem durch Schädigung der Magenschleimhaut, nicht durch Reduktion der Prothrombinzeit. Das absolute Risiko für Blutungskomplikationen ist allerdings gering (10). Bei Patienten mit künstlichen Herzklappen, die ein hohes Risiko für Thromboembolien aufweisen, konnte zum Beispiel in einer Untersuchung gezeigt werden, dass der Vorteil der gemeinsamen Gabe die Risiken überwiegt (24). Wird eine kombinierte Gabe vorgenommen, sollte sie nur unter sorgfältiger Kontrolle der Blutgerinnungsparameter und nicht bei Patienten über 75 Jahre durchgeführt werden (18). Zusammenfassend kann man festhalten, dass der Nutzen (Verhinderung von Thrombosen) und die Risiken (Blutungskomplikationen) der Kombinationsbehandlung im Vergleich zu den Monotherapien mit ASS oder oralen Antikoagulanzien bei vielen Indikationsgebieten noch nicht abschließend bewertet werden können (10, 18).

 

Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien einnehmen, sollte eine gleichzeitige Anwendung von Acetylsalicylsäure in analgetischen oder auch antiinflammatorischen Dosen vermieden werden. Als Alternativen stehen zum Beispiel Paracetamol oder auch Ibuprofen mit Vorsicht angewendet zur Verfügung.

 

Wichtig für die Apotheke

 

Bei der gleichzeitigen Einnahme von oralen Antikoagulanzien und niedrig dosierter Acetylsalicylsäure liegt ein erhöhtes Risiko für Blutungskomplikationen vor. Trotzdem kann es vorkommen, dass eine Kombinationsgabe gewählt wird. Dies kann zum Beispiel bei Patientengruppen (künstliche Herzklappe plus hohes Thromboserisiko) sein, bei denen der Nutzen der Kombinationsgabe die Risiken wahrscheinlich überwiegt. Grundsätzlich gilt, dass die Blutgerinnungswerte (zum Beispiel INR) der Patienten über den Zeitraum der gleichzeitigen Einnahme engmaschig kontrolliert werden müssen. Bei gleichzeitiger Anwendung sollten auch die Patienten sorgfältig auf mögliche Blutungskomplikationen achten. Eine kontinuierliche Selbstmedikation mit niedrig dosiertem ASS sollte eigentlich nie durchgeführt werden. Bei Patienten, die orale Antikoagulanzien einnehmen, ist die Selbstmedikation mit niedrig dosiertem ASS kontraindiziert.

 

Literatur

... bei den Verfassern

 

Kontakt:

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