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Glitazone

Die Rettung für Avandia & Co.?

27.07.2010
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Von Daniela Biermann / Nicht nur das Antidiabetikum Rosiglitazon steht derzeit unter Beobachtung. Die ganze Substanzklasse der Insulinsensitizer ist in Verruf geraten. Dabei ließe sich das Nebenwirkungsprofil durch einfache chemische Veränderungen verbessern, schreiben Forscher im Fachblatt »Nature«. Sie bezweifeln sogar den bislang angenommenen Wirkmechanismus für die Blutzuckersenkung.

Rosiglitazon (Avandia®) steht seit Längerem unter Verdacht, Herzinfarkte zu begünstigen. Mitte Juli äußerte ein Ausschuss der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA zwar nochmals starke Bedenken zur Sicherheit des Antidiabetikums, konnte sich jedoch nicht dazu durchringen, eine Empfehlung zur Marktrücknahme auszusprechen. Auch eine große Beobachtungsstudie von Hersteller GSK lässt die FDA weiterlaufen (siehe Kasten). Weitere Probanden dürfen allerdings nicht aufgenommen werden. Auch die europäische Arzneimittelbehörde EMA diskutiert zurzeit über den Wirkstoff. Sie will im September einen neuen Bericht zum Nutzen-Risiko-Verhältnis vorstellen. Bis dahin sind Ärzte dazu aufgerufen, sich bei Verschreibungen streng an die Warnungen und Einschränkungen in den Fachinformationen zu halten.

Beobachtungsstudie eingeschränkt

Die FDA hat die weitere Rekrutierung von Patienten für eine Studie mit Rosiglitazon gestoppt. Aufgrund von Sicherheitsbedenken darf Hersteller GSK keine weiteren Typ-2-Diabetiker für eine Postmarketing-Studie rekrutieren. Die bereits teilnehmenden Probanden dürfen jedoch weitermachen, solange sie gründlich über die möglichen kardialen Risiken des Medikaments aufgeklärt werden. Die TIDE-Studie (Thiazolidinedione Intervention with Vitamin D Evaluation) soll unter anderem genau diese Risiken für Rosiglitazon und Pioglitazon genauer untersuchen. Laut »Ärzteblatt« nehmen bereits 1314 Patienten aus 23 Ländern teil. Geplant waren ursprünglich etwa 16 000 Probanden. Die im Mai 2009 begonnene Studie soll bis 2015 laufen.

Zusammen mit Pioglitazon (Actos®) bildet Rosiglitazon die Gruppe der sogenannten Insulinsensitizer. Sie sollen die Zellen empfindlicher für Insulin und damit die Glucose-Aufnahme in die Zelle leichter machen. Erster Vertreter der Klasse war Troglitazon, das in den USA 1997 als Rezulin® auf den Markt kam. Rosiglitazon und Pioglitazon folgten 1999. Doch schon ein Jahr darauf musste der Hersteller Troglitazon wegen seiner hepatotoxischen Wirkung vom Markt nehmen. Auch unter Pioglitazon sind bereits Leberschäden aufgetreten. Entsprechende Warnhinweise finden sich bei beiden Wirkstoffen. Ebenso sollen sie nicht bei Patienten mit Herzinsuffizienz zum Einsatz kommen.

Zumindest die herzschädigende Wirkung wollen Forscher mit Abwandlungen der Glitazone umgehen. Sie hängen mit den vielfältigen Wirkungen zusammen, die Glitazone auslösen, wenn sie im Zellkern an ihr Target, den Peroxisomen-Proliferator-aktivierten Rezeptor gamma (PPAR-γ) binden. Aktiviertes PPAR-γ sorgt unter anderem dafür, dass Fettzellen (Adipozyten) vermehrt freie Fettsäuren aufnehmen und speichern. Außerdem setzt die Zelle weniger Mediatoren frei, die die Insulinwirkung hemmen. Aber auch die unerwünschten Wirkungen dürften durch die Aktivierung des Rezeptors zustande kommen.

 

Bruce Spiegelman und seine Kollegen von der Harvard Medical School in Boston postulieren in der aktuellen Ausgabe von Nature, dass die PPAR-γ-Aktivierung gar nicht so wichtig für die blutzuckersenkende Wirkung der Glitazone ist (doi: 10.1038/nature09291). Es gehe nicht um die Aktivierung des Rezeptors. Vielmehr müsse man verhindern, dass sich ein Phosphat-Rest an ihn anlagert. Bei übergewichtigen Ratten konnten die Wissenschaftler beobachten, dass fetthaltige Kost die Proteinkinase Cdk5 aktiviert. Die wiederum hängt einen Phosphatrest an PPAR-γ. Dies beeinflusst nicht die Funktion des Rezeptors im Fettstoffwechsel, setzt aber die Insulinsensitivität der Zelle herab. Rosiglitazon und die ähnlich aufgebaute Testsubstanz MRL24 verhinderten im In-vitro- und In-vivo-Experiment, dass sich das Phosphat anlagern kann. Die blutzuckersenkende Wirkung beider Substanzen war dabei gleich – obwohl Rosiglitazon PPAR-γ stark aktiviert und MRL24 nur schwach.

 

»Arzneistoffe, die spezifischer sind und nur das Andocken von Phosphat an PPAR-γ blockieren, könnten genauso gut wirken ohne das gleiche Risiko für unerwünschte Effekte«, wird Spiegelman in »Nature« zitiert. Die Frage ist nun, ob die Pharmafirmen ihrerseits das Risiko eingehen, Geld in die Entwicklung solcher Substanzen zu stecken – zumal andere wirksame Antidiabetika-Klassen bereits zur Verfügung stehen. / 

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