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Dermopharmazie

Problemkeime sind im Kommen

08.07.2008
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Dermopharmazie

Problemkeime sind im Kommen

Von Joachim Dissemond, Essen

 

In den letzten Jahren tauchen immer häufiger Problemkeime bei Patienten mit chronischen Wunden auf, insbesondere der Methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA). Ob die bakterielle Kontamination mit MRSA tatsächlich die Wundheilung verzögert, konnte bislang nicht eindeutig geklärt werden. Allerdings sind sowohl die logistischen als auch therapeutischen Konsequenzen, die sich aus dem Nachweis von MRSA ergeben, für den Patienten und die behandelnde medizinische Institution erheblich.

 

Schätzungsweise zwei bis drei Millionen Deutsche leiden an einer chronischen Wunde. Entsprechend der steigenden Lebenserwartung der Bevölkerung und der  mit dem Lebensalter steigenden Inzidenz chronischer Wunden kann man davon ausgehen, dass die Anzahl der betroffenen Patienten in den kommenden Jahren weiter zunimmt. Die Heilung chronischer Wunden hängt von zahlreichen Faktoren ab. Meist sind Bakterien nicht die primäre Ursache für die Entstehung einer chronischen Wunde, allerdings können sie die Wundheilung verzögern.

 

Erster MRSA Anfang der 1960er

 

1945 wurde der erste Stamm von Staphylococcus aureus (S. aureus) beschrieben; er war gegen das 1928 von Sir Alexander Flemming entdeckte Penicillin resistent. Später konnten Lactamase-stabile β-Lactam-Antibiotika wie Methicillin entwickelt werden. 1961 wurde jedoch ein S.-aureus-Stamm nachgewiesen, der Resistenzen gegen dieses sowie die meisten anderen verfügbaren Antibiotika aufwies: der erste MRSA.

 

Die intrinsische Methicillin-Resistenz von S. aureus beruht auf der Bildung des zusätzlichen Penicillinbindeproteins (PBP) 2a. Bislang wurden vor allem Glykopeptid-Antibiotika wie Vancomycin als Reserveantibiotika bei Infektionen mit MRSA  eingesetzt.

 

1997 konnten in Japan und 1998 auch in Deutschland Vancomycin/Glykopeptid-intermediär empfindliche Stämme von S. aureus (VISA/GISA) beschrieben werden. Die ersten Berichte über eine vollständige Resistenz eines S. aureus gegen Vancomycin (VRSA) folgten im Juni 2002 aus den USA.

 

Community MRSA (cMRSA)

 

Neben dem überwiegend in Krankenhäusern oder Pflegeeinrichtungen erworbenen MRSA werden auch zunehmend bei ambulanten Patienten, beispielsweise mit dermatologischen Krankheitsbildern, MRSA-Fälle beobachtet. Der erstmalig Ende 2002 in Deutschland nachgewiesene community MRSA (cMRSA) wird von den nosokomialen, auch als hospital acquired MRSA bezeichneten; Bakterien differenziert.

 

Die cMRSA besitzen meist die Determinaten lukS-lukF für Panton-Valentin-Leukocidin (PVL). PVL ist eins von drei bei S. aureus bekannten Leukocidinen; es vermittelt eine zusätzliche Virulenzeigenschaft der Bakterien. PVL gehört zur Gruppe der Zweikomponenten-Toxine, die eine Porenbildung in der Membran der Makrophagen verursachen. Neben der obligaten Resistenz gegen Methicillin, beziehungsweise Oxacillin besitzen cMRSA deutlich weniger weitere Resistenzen als nosokomiale MRSA.

 

cMRSA in Deutschland noch selten

 

In Deutschland betrug der Anteil der cMRSA an allen nachgewiesenen MRSA aktuell lediglich 1,4 Prozent. In den USA lag der Anteil von cMRSA 2002/2003 jedoch bereits bei bis zu 20 Prozent. Betroffen waren insbesondere Patienten mit Pyodermien; bei den Betroffenen verlaufen diese gehäuft nekrotisierend.

 

Problematisch ist insbesondere die sich bei PVL-Nachweis häufiger ergebende Komplikation einer nekrotisierenden Pneumonie, die bei bis zu 37 Prozent der Patienten innerhalb der ersten 48 Stunden letal verlaufen kann. Interessanterweise können cMRSA seltener in Nasenabstrichen nachgewiesen werden.

 

Etwa 10 bis 50 Prozent der Normalbevölkerung weisen eine Kontamination mit S. aureus auf; ungefähr 10 Prozent sind dauerhaft besiedelt. Höhere Trägerraten werden beispielsweise bei hospitalisierten Patienten, Atopikern, Krankenhauspersonal und insbesondere bei Patienten mit chronischen Wunden gefunden. In Europa existiert bei der Kolonisation von Patienten mit MRSA ein Nord-Süd-Gefälle mit regionalen Unterschieden von unter zwei Prozent in Skandinavien, circa 25 Prozent in Deutschland und bis zu rund 40 Prozent in Südeuropa.

 

MRSA in chronischen Wunden

 

S. aureus ist das am häufigsten in chronischen Wunden nachgewiesene Bakterium. So konnte beispielsweise in einer eigenen Untersuchung bei 70,8 Prozent der Patienten mit einer chronischen Wunde S. aureus in den Wunden nachgewiesen werden.

 

Bei der weiteren Differenzierung zeigte sich, dass insgesamt 21,5 Prozent der Patienten einen MRSA hatten. Im Rahmen anderer klinischen Studien bei Patienten mit chronischen Wunden konnte MRSA bei bis zu 50 Prozent der Patienten gefunden werden.

 

Mortalitätsrisiko bei MRSA höher

 

MRSA sind nicht virulenter und somit in chronischen Wunden für Patienten primär nicht gefährlicher als Methicillin-sensible S. aureus (MSSA). Dennoch ergeben sich aus dem MRSA-Nachweis zahlreiche Konsequenzen: Der Patient muss isoliert und unter Wahrung von Hygienevorschriften behandelt werden, die den Umgang komplizieren und erhebliche Kosten sowie logistische Probleme mit sich bringen.

 

Außerdem belegt eine Meta-Analyse der Studien der letzten 20 Jahre, dass Bakteriämien durch MRSA gegenüber MSSA ein signifikant erhöhtes Mortalitätsrisiko aufweisen. Somit ist immer eine rasche und vollständige Eradikation von MRSA in chronischen Wunden anzustreben. Entsprechend den Empfehlungen des Centers for Disease Control (CDC) wurden daher die »12 Gebote der Resistenzkontrolle« formuliert (Tabelle 1).

Tabelle 1: Die 12 Gebote der Resistenzkontrolle entsprechend den aktuellen CDC-Empfehlungen

Impfe Verhüte Infektionen
Entferne Katheter
Ziele auf Erreger Diagnostiziere und behandle effizient
Frage Experten
Kontrolliere Antibiotikagebrauch Verwende Antibiotika klug
Beachte lokale Epidemiologie
Behandle Infektionen, nicht Kontaminationen
Behandle Infektionen, nicht Kolonisationen
Vermeide Vancomycin
Beende die Therapie zeitig
Isoliere den Erreger Vermeide Transmission
Vermeide Übertragung

Therapie nicht grundsätzlich anders

 

Die Therapie chronischer Wunden unterscheidet sich durch den Nachweis einer Kontamination mit MRSA nicht prinzipiell von der Behandlung anderer chronischer Wunden. Auch hier gelten die Prinzipien der modernen feuchten Wundbehandlung.

 

Jedoch sollte bei MRSA-kontaminierten chronischen Wunden, wenn möglich, eine Versorgung innerhalb des häuslichen Bereiches bevorzugt werden,  alternativ in speziellen Räumen der ambulanten Versorgung. Falls es zu einer Infektion kommt, ist die stationäre Therapie der Patienten meist unumgänglich.

 

Aktueller Therapiestandard

 

Bei Nachweis von MRSA sollte eine regelmäßige gründliche Hautreinigung mit desinfizierenden Waschlösungen erfolgen (Tabelle 2). Da diese Antiseptika oft die Zellproliferation hemmen oder sogar zytotoxische Eigenschaften haben, ergibt sich bei Patienten mit chronischen Wunden ein Problem. Für Polihexanid und Octenidin konnte jedoch eine gute MRSA-Eradikation ohne Behinderung der Wundheilung gezeigt werden. Beide Substanzen sind als Wundspüllösung erhältlich, Polihexanid wird auch in Wundauflagen eingesetzt.

Tabelle 2: Topische Therapieoptionen bei MRSA-Nachweis, die für mindestens fünf Tage durchzuführen sind

Nachweis Wirkstoff Applikation
Nase 1. Wahl Mupirocin 3 x täglich
2. Wahl Octenidin 3 x täglich
Jodophore 3 x täglich
intakte Haut 1. Wahl Chlorhexidin 3 x täglich
Polihexanid 1-3 x täglich
Octenidin 3 x täglich
Jodophore 1-3 x täglich
chronische Wunde 1. Wahl Polihexanid 1-3 x täglich
Octenidin 1-3 x täglich
Silber alle 1-3 Tage
2. Wahl PVP-Jod 1-3 x täglich
alternativ zum Beispiel Biochirurgie alle 3 Tage

Als Mittel der ersten Wahl zur Erreger-elimination im Nasenbereich gilt das topisch  applizierbare Antibiotikum Mupirocin. Da bereits Resistenzen berichtet wurden, ist von einer prophylaktischen Anwendung oder der Anwendung in anderen Arealen als der Nase abzuraten.

 

Reserveantibiotika wie das Glykopeptid-Antibiotikum Vancomycin stellen bei MRSA-Infektionen zurzeit immer noch die wichtigste systemische antimikrobielle Therapieoption dar (Tabelle 3). Die systemische Therapie erfasst die Kolonisierung der Schleimhäute mit MRSA allerdings meist nicht und sollte daher immer zusammen mit einer topischen Therapie eingesetzt werden.

Tabelle 3: Systemische Therapieoptionen bei MRSA-Infektion, die für mindestens sieben bis zehn Tage durchzuführen sind

nicht als Monotherapie empfohlen auch für die perorale Therapie verfügbar
Vancomycin
Teicoplanin
Linezolid X
Quinupristin/Dalfopristin
Daptomycin
Tigecyclin
Cotrimoxazol X X
Fosfomycin X
Rifampicin X X
Fusidinsäure X X

Bevorzugte Kombinationspartner in der systemischen Therapie mit Glykopeptid-Antibiotika sind Substanzen mit guter Bakterizidie und guter Gewebspenetration, wie beispielsweise Rifampicin, Fusidinsäure oder Fosfomycin.

 

Biochirurgie als topische Alternative

 

In den letzten Jahren wurde zunehmend Silber, insbesondere auch nanokristallines Silber in Wundauflagen für die Behandlung chronischer Wunden eingesetzt. Trotz zahlreicher In-vitro-Daten ist die Eradikation von MRSA in vivo bislang meist nur in Fallberichten beschrieben.

 

Der Einsatz von steril gezüchteten Fliegenmaden der Gattung Lucilia sericata  gilt als Alternative in der topischen Therapie. Bezeichnet wird diese Maßnahme auch als Biochirurgie. Die Fliegenmaden sezernieren im Rahmen der extrakorporalen Verdauung unter anderem Proteasen, die zu einer direkten Lyse von Mikroorganismen führen.

 

Weitere Alternativen könnten sich aus dem Einsatz physikalischer Methoden ergeben, die beispielsweise Ultraschall oder Hydrotherapien verwenden.

 

Alternativen zur systemischen Therapie

 

Seit einigen Jahren stehen auch Alternativen zur Gabe systemischer Glykopeptid-Antibiotika zur Verfügung. Aus der Gruppe der Streptogramine kommen Quinupristin und Dalfopristin infrage. Linezolid ist ein Vertreter der Oxazolidinone und kann bei vergleichbarer Wirksamkeit oral oder parenteral bei einer Bioverfügbarkeit von nahezu 100 Prozent gegeben werden. Damit ist es insbesondere für die ambulante Therapie eine Alternative. Allerdings wurden auch bei diesen Antibiotika nach längerer Anwendung bereits resistente S.-aureus Stämme beschrieben.

 

Weitere Alternativen sind neuere Chinolone wie Levofloxacin oder Moxifloxacin, die als Monotherapie oder in Kombination mit Glykopeptid-Antibiotika bereits erfolgreich in der Therapie von MRSA eingesetzt wurden. Seit 2006 sind in Deutschland zudem Daptomycin als erstes zyklisches Lipopeptid und Tigecyclin als erstes Glycylcyclin für die Therapie komplizierter Haut- und Weichteilinfektionen mit grampositiven Erregern zugelassen.

 

Kontrolluntersuchungen

 

Kontrolluntersuchungen sollten frühestens drei Tage nach Abschluss der Sanierungsmaßnahmen begonnen werden. Die Betroffenen sind als MRSA-negativ zu betrachten, wenn mindestens drei negative bakteriologische Abstriche aus zuvor positiven Arealen vorliegen und diese Abstriche in einem Abstand von mindestens 24 Stunden gewonnen wurden.

Auf einen Blick

Der MRSA-Nachweis bei Patienten mit chronischen Wunden nimmt weltweit zu. Hauptübertragungsweg dieses Bakteriums sind die Hände des medizinischen Personals. Wichtigste prophylaktische Maßnahme ist daher die regelmäßige Händedesinfektion.

 

Wichtig ist die Unterscheidung zwischen einer Kontamination, beziehungsweise Kolonisation und einer Infektion durch MRSA. Grundsätzlich ist die lokale Eradikation des MRSA anzustreben. Die systemische Gabe von Antibiotika sollte aber lediglich bei Nachweis einer klinisch relevanten Infektion erfolgen und sich an dem jeweils zu erstellenden Resistogramm orientieren.

Anschrift des Verfassers:

Dr. Joachim Dissemond

Universitätsklinikum

Klinik und Poliklinik für Dermatologie, Venerologie und Allergologie

Hufelandstraße 55

45122 Essen

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