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Rheumatherapie

Mythos oder Wahrheit

27.04.2010
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Von Christina Hohmann / In der Rheumatherapie haben sich einige Meinungen zu Medikamenten bei Laien und in Fachkreisen festgesetzt, zum Beispiel, dass Cortison mehr schadet als nützt. Doch was sagt die aktuelle Studienlage zu diesen »Pseudowahrheiten«?

»Methotrexat macht Niereinsuffizienz« lautete die erste These, die auf einem Symposium beim Internistenkongress in Wiesbaden geprüft wurde. »Methotrexat hat einen hohen Stellenwert in der Rheumatherapie«, sagte Dr. Rainer Roth, Oberarzt an den Dr.-Horst-Schmidt-Kliniken in Wiesbaden. »Es ist Mittel der ersten Wahl bei den Basistherapeutika.«

Um die Frage zu klären, ob Metho­trexat die Nieren schädigen kann, sei eine Unterscheidung zwischen Niedrigdosis-Therapie, wie sie zum Beispiel in der Behandlung von Patienten mit rheumatoider Arthritis eingesetzt wird, und einer Hoch­dosis-Therapie nötig. Bei der Hoch­dosis-Therapie, die bei einigen Krebserkrankungen üblich ist, können Überdosierungen zu Nierenschäden führen. Etwa 90 Prozent der Substanz werden unverändert über die Niere ausgeschieden. Dabei hängt die Elimination von der glomerulären Filtrationsrate, dem Urinfluss und dem Hydrierungsgrad des Patienten ab, erklärte Roth. Ist die Filtrationsleistung eingeschränkt, wird die Elimination verzögert, und es kann durch Ausfallen der Substanz in den Nierentubuli zu einer Nephrotoxizität kommen. Begünstigt wird die Präzpitation noch durch einen niedrigen pH-Wert des Urins. Daher empfiehlt es sich, vor Beginn der MTX-Therapie, den Urin durch Gabe von Natriumbicarbonat (NaHCO3) auf einen Wert von über 7 anzuheben. Bei eingeschränkter Clearance (Kreatinin-Clearance unter 60 ml/min) sollte MTX nicht eingesetzt werden.

 

Zu unterscheiden von der Hochdosis-Therapie, bei der Dosen von über 1000 mg/m2 Hautoberfläche eingesetzt werden, ist die Niedrigdosis-Therapie. Hier beträgt die Wochendosis zwischen 7,5 und 15 mg MTX in einer einmaligen Gabe. Die Niere wird in der Regel nicht geschädigt. »Bei einer Akkumulation des Wirkstoffs können jedoch schwere Nebenwirkungen auftreten«, sagte Roth. Hierzu zählen vor allem Thrombozytopenie, Anämie, Knochenmarkdepression, Mukositis, Stomatitis, Übelkeit, Erbrechen, gastrointestinale Ulzerationen und Blutungen. Um Akkumulationen zu verhindern, sei es dringend notwendig, die Nierenfunktion vor Beginn der Therapie zu überprüfen, sagte Roth. Gerade die Nierenleistung älterer Patienten sei häufig durch natürliche Alterungsprozesse, aber auch durch Erkrankungen und geringe Trinkmengen eingeschränkt.

Tödliche Dosierungsfehler

Die Dosierung von Methotrexat in der Rheumatherapie bereitet offenbar Schwierigkeiten. Bei Patienten mit rheumatischen Erkrankungen wird MTX in einer Wochendosis von 7,5 bis 15 mg gegeben – in einer einzelnen Dosis. Bei der Anwendung des Wirkstoffs kam es in der Vergangenheit häufiger zu unbeabsichtigten Überdosierungen, weil Patienten das Medikament nicht einmal wöchentlich, sondern einmal täglich einnahmen. Apotheker sollten die Patienten ausdrücklich darauf hinweisen, dass es sich um eine wöchentliche Gabe handelt und am besten einen Wochentag für die Einnahme vereinbaren.

Die Kreatinin-Clearance ließe sich durch einen 24-Stunden-Sammelurin messen, was eine sehr aufwendige Methode ist, die eine gute Mitarbeit des Patienten erfordert, sagte Roth. Sammelfehler können das Ergebnis verfälschen. Eine mathematische Annäherung an die glomeruläre Filtrationsrate ließe sich auch mithilfe der Cockroft-Gault-Formel oder der MDRD-Formel gewinnen. »Es gibt gute Möglichkeiten im Internet, sich das ausrechnen zu lassen«, sagte Roth. Ein Beispiel ist der Nierenfunktionsrechner unter www.nierenrechner.de. Je nach Filtrationsleistung muss die MTX-Dosis angepasst werden.

Bei einer Kreatinin-Clearance über 50 ml/min kann normal dosiert werden, bei Werten zwischen 30 und 50 ml/min sollte nur die halbe Dosis eingesetzt werden, und bei einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min sollte gar kein MTX verwendet werden. Um Nebenwirkungen der MTX-Gabe zu vermeiden, ist es nötig, die Patienten zu Beginn der Therapie engmaschig zu kontrollieren, sagte Roth. Der Arzt sollte im ersten Monat einmal wöchentlich, im zweiten und dritten Monat 14-tägig und ab dem vierten Monat einmal monatlich eine Kontrolluntersuchung durchführen.

 

Schaden gegen Nutzen

 

Eine Schaden-Nutzen-Bilanz für Corticosteroide stellte Dr. Ingo Tarner von der Kerkhoff-Klinik in Bad Nauheim auf, um die immer noch verbreitete Ansicht: »Corticosteroide schaden mehr als sie nutzen« zu prüfen. Eine ganze Reihe von Cochrane-Reviews würde den Nutzen der Wirkstoffe belegen. So zeigen sie eine signifikante Wirkung auf den Druckschmerz und den Gelenkschmerz. Wenn man die Schadensseite betrachte, so hätten Metaanalysen eine »begrenzte Toxizität« für Corticosteroide ergeben. Prednisolon zum Beispiel weise eine vergleichbare Toxizität wie Methotrexat auf. Ob eine Langzeitanwendung mit niedriger Dosierung das Osteoporoserisiko steigere, sei noch umstritten, sagte Tarner. Gleiches gelte für das Infektionsrisiko bei einer Niedrigdosis-Therapie. Hier sei die Datenlage widersprüchlich.

 

Insgesamt überwiege bei einer kurzzeitigen Anwendung der Nutzen von Corticosteroiden, fasste Tarner zusammen. Sie wirken schnell antientzündlich und seien daher geeignet, die Wartezeit bis zum Einsetzen der Wirkung der Basismedikamente (DMARD) zu überbrücken. Bei einer langfristigen Anwendung für mehr als drei Monate überwiege dagegen der Schaden. Dabei korreliere die kumulative Dosis mit dem Risiko für Nebenwirkungen. Dies betreffe vor allem das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Infektionen und Osteopo-­rose.

 

Absetzen der Substanzen vor OP

 

»Eines der Märchen in der Rheumatologie ist, dass Immunsuppressiva vor operativen Eingriffen besser abgesetzt werden«, sagte Professor Dr. Werner Johannes Mayet vom Nordwest-Krankenhaus in Sanderbusch. Dies hätte vermutlich schon einigen Patienten großen Schaden zugefügt. So könnte ein einfaches Absetzen der Therapie schlimme Folgen haben, zum Beispiel Schübe auslösen und die Krankheitsaktivität steigern. Bei Patientinnen mit Lupus erythematodes könnte dies zu Exazerbationen und mitunter auch zum Tod führen. Auf der anderen Seite könnten Antirheumatika auch die Wundheilung beeinträchtigen oder das Infektionsrisiko erhöhen. Für jede Wirkstoffgruppe müsse geprüft werden, ob ein Absetzen vor einer Operation nötig und sinnvoll ist.

Corticosteroide werden in der Regel bei einem Eingriff sogar in einer »Stressdosis«, dem Dreifachen der üblichen Ta­gesdosis, eingesetzt, berich­tete Mayet. Hintergrund ist, dass bei einen länger dau­ernden Cortisontherapie der Körper die eigene Produktion des Stresshormons Cortisol einstellt. Da aber eine Ope­ration eine Stresssituation darstellt und der Körper die­ses Hormon benötigt, wird es ihm in Form dieser Stressdo­sis zugeführt. »Für dieses Vorgehen gibt es keine Evi­denz«, sagte der Mediziner. In höherer Dosierung beeinträch­tige Cortison die Wundheilung und begünstige Infektionen.

 

Hydrochloroquin und Chloroquin besäßen eine lange Halbwertszeit und würden nach heutigem Kenntnisstand keine Probleme bereiten, weshalb sie nicht abgesetzt werden müssen, sagte Mayet. Entsprechendes gelte auch für Methotrexat, das aktuellen Empfehlungen zufolge auch weitergegeben werden soll. Bei kleineren ambulanten Eingriffen müsste auch die Therapie mit Sulfasalazin nicht unterbrochen werden, bei größeren Operationen wegen der Wundheilstörung dagegen schon. Für Ciclosporin A und Azathioprin sei die Situation weniger eindeutig, da die Datenlage schlecht sei. Mayet riet zu einem vorsichtigem Vorgehen: Die Substanzen sollten maximal drei Tage vor bis drei Tage nach der Operation abgesetzt werden. Bei Leflunomid handle es sich um eine nicht unproblematische Substanz, die Studien zufolge die Wundheilung beeinträchtigen und das Infektionsrisiko erhöhen kann. Sie sollte vor einem schweren Eingriff ausgewaschen werden, was bis zu zwölf Wochen dauern kann. Ist dies nicht möglich, sollte die Therapie ohne Auswaschphase sechs Wochen vor der Operation abgesetzt werden, riet Mayet. Auch bei Biologika besteht das Problem, dass sie die Infektionsgefahr erhöhen. Sie sollten daher rechtzeitig vor einer Operation abgesetzt werden. Der Zeitpunkt des Absetzens hängt dabei von den Halbwertszeiten der Substanzen ab, die sehr unterschiedlich sind. Zwei bis drei Halbwertszeiten vor der Operation sollte man mit der Einnahme der Biologika aufhören. Das Absetzen würde keine Probleme bereiten, da Biologika in der Regel in Kombination mit anderen DMARDs eingesetzt werden und diese Therapie weiterläuft. / 

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