Artensterben im Darm |
 | 18.04.2018 10:24 Uhr |
Von Annette Mende, Berlin / Die Zusammensetzung der Darmflora unterscheidet Patienten mit chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen deutlich von Gesunden. In Studien lassen sich die Krankheiten daher durch manche Probiotika positiv beeinflussen. In der Praxis sind dabei aber noch viele Fragen ungeklärt.
Spricht man von chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen (CED), spricht man üblicherweise von Morbus Crohn und Colitis ulcerosa. »Neben diesen beiden Hauptformen gibt es noch eine Zwischenform, die Colitis indeterminata, die wir bei der Erstdiagnose noch nicht richtig zuordnen können«, sagte Professor Dr. Franz Hartmann, Gastroenterologe am Agaplesion Markus Krankenhaus in Frankfurt am Main, bei einem Symposium der Gastro-Liga in Berlin.
Bifidobacterium, Lactobacillus (oben), Enterokokken und Escherichia coli (unten) sind nur Beispiele für die Vielfalt an Bakterien, die normalerweise den Darm besiedelt. Sie ist bei chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen deutlich reduziert.
Foto: Shutterstock/Kateryna Kon
Ein wichtiges Unterscheidungskriterium ist die Lokalisation der Entzündung (siehe Grafik). Bei Morbus Crohn kann diese »von den Lippen bis zum Anus« im gesamten Verdauungstrakt auftreten, bevorzugt allerdings am Übergang zwischen Dünndarm und Dickdarm, berichtete Hartmann. Typisch sei zudem ein segmentales Auftreten, Entzündungsherde wechseln sich also mit Abschnitten normaler Schleimhaut ab.
Die Colitis ulcerosa beginnt dagegen in der Regel im letzten Darmabschnitt, dem Enddarm, und dehnt sich im Verlauf unterschiedlich weit, aber kontinuierlich nach oben aus. Es ist ausschließlich die Schleimhaut von der Entzündung betroffen. Beim Morbus Crohn dagegen – ein weiteres Unterscheidungsmerkmal – geht die Entzündung durch alle Darmwandschichten hindurch und es können zudem auch andere Organe von der chronischen Entzündung betroffen sein.
Zur Therapie der CED stehen fünf Wirkstoffgruppen zur Verfügung: Aminosalicylate wie Mesalazin (5-Aminosalicylsäure), Olsalazin oder Sulfasalazin, Corticosteroide, Immunsuppressiva wie Azathioprin oder Methotrexat, TNFα-Antagonisten wie Infliximab oder Adalimumab und der Anti-α4β7-Integrin-Antikörper Vedolizumab.
Keine Heilung möglich
Patienten erkranken meist als Jugendliche oder junge Erwachsene an einer CED; der Altersgipfel liegt zwischen 15 und 25 Jahren. Das Geschlechterverhältnis ist ausgeglichen. Insgesamt beträgt die Prävalenz in Nordamerika und Europa etwa 1 Prozent. Colitis ulcerosa ist mit etwa 168 000 Betroffenen in Deutschland etwas häufiger als Morbus Crohn (circa 150 000 Patienten). Es handelt sich um chronische Erkrankungen, eine Heilung ist mit den derzeitigen medikamentösen Mitteln (siehe Kasten) nicht möglich.
Die genauen Ursachen der CED sind unbekannt, aber eines ist sicher: »Es gibt nicht einen bestimmten Auslöser, sondern es müssen mehrere Faktoren zusammenkommen«, sagte Hartmann. Dazu gehören eine genetische Veranlagung und Umweltfaktoren wie der Lebensstil, die Ernährung und das Rauchen. Darüber hinaus spielt auch das Mikrobiom im Darm offenbar eine wesentliche Rolle bei der Krankheits-Entstehung und -Aufrechterhaltung.
Als »klinischen Beweis« für die Beteiligung des Mikrobioms am Krankheitsgeschehen bezeichnete Professor Dr. Wolfgang Kruis, Chefarzt der Klinik für Gastroenterologie, Pulmologie und allgemeine Innere Medizin des Evangelischen Krankenhauses Kalk in Köln, eine Arbeit, die 1991 im Fachjournal »The Lancet« publiziert wurde (DOI: 10.1016/0140-6736(91)90663-A). Forscher um Professor Dr. Paul Rutgeerts von der Universitätsklinik im belgischen Leuven hatten in der Studie fünf Patienten mit Morbus Crohn nach der operativen Entfernung eines entzündeten Darmabschnitts oberhalb des Operationsgebiets einen künstlichen Darmausgang gelegt. Dadurch wurden der Stuhl und somit auch die Mikrobiota des Darms aus diesem Bereich ferngehalten. Als Vergleich dienten 75 Patienten mit der identischen OP, aber keinem Stoma.
In der Vergleichsgruppe kam es an der Nahtstelle – wie nach solchen Operationen üblich – innerhalb von sechs Monaten bei 70 Prozent der Patienten zum Wiederauftreten der Erkrankung. Dagegen waren alle Patienten mit künstlichem Darmausgang nach dieser Zeit noch entzündungsfrei. Nachdem die Forscher jedoch das Stoma verschlossen und so die normale Darmpassage wieder hergestellt hatten, kam es bei allen fünf Patienten innerhalb von sechs Monaten zu einem Krankheitsrezidiv.
Dass das Mikrobiom bei CED eine Rolle spielt, sei mittlerweile unstrittig, so Kruis. Wie es das tut, ist dagegen weitaus weniger klar. »Ein bestimmtes Pathogen, das die Erkrankungen auslöst, wie es etwa beim Magengeschwür und Helicobacter pylori der Fall ist, wurde trotz intensiver Suche nie gefunden«, sagte der Gastroenterologe. Ein mittlerweile gut dokumentiertes Phänomen ist die Abnahme der Diversität des Mikrobioms. Bei CED kommt es zu einem regelrechten Artensterben im Darm. Doch wie dieser Prozess das Krankheitsgeschehen beeinflusst, ist noch wenig erforscht. Zwei verschiedene Mechanismen kommen dafür infrage: ein Überhandnehmen von pathogenen Keimen oder ein Mangel an potenziell vorteilhaften Bakterien.
Überfluss oder Mangel?
Bei Morbus Crohn finden sich Entzündungsherde im gesamten Verdauungstrakt, Colitis ulcerosa dagegen ist auf den Dickdarm begrenzt.
Grafik: Matthias Wosczyna
Für beides gibt es Hinweise. So begünstigen offenbar Bakterien, die auf ihrer Oberfläche viel Immunglobulin-A tragen, eine Colitis ulcerosa (»Cell« 2014, DOI: 10.1016/j.cell.2014.08.006). Faecalibacterium prausnitzii dagegen, ein prominenter Vertreter des Stamms Firmicutes, scheint vor Morbus Crohn zu schützen (»PNAS« 2008, DOI: 10.1073/pnas.0804812105). »Leider lässt sich dieser Keim aber nicht als Probiotikum verabreichen«, sagte Kruis.
Das ist besonders bedauernswert, weil andere Probiotika bei CED nur durchwachsene Ergebnisse erzielen. In einer Metaanalyse konnten Forscher der Universität Leeds lediglich für das Präparat VSL#3, das acht probiotische Keime enthält, eine schwache Empfehlung aussprechen (»Alimentary Pharmacology and Therapeutics 2017, DOI: 10.1111/apt.14203). Probiotika könnten bei inaktiver Colitis ulcerosa zur Schubprävention zwar ebenso wirksam sein wie Mesalazin, so ihr Fazit. Insgesamt sei die Wirksamkeit von Probiotika bei CED aber unsicher. Um ihren Stellenwert zu beurteilen, seien mehr randomisierte klinische Studien erforderlich.
Kruis sieht das genauso: »Nicht jedes Präparat hilft bei allen. Welches Probiotikum bei welchem Patienten in welcher Dosierung und welcher Darreichungsform die besten Ergebnisse erzielt, ist noch viel zu wenig erforscht.« Verhältnismäßig viele Daten gibt es zu Escherichia coli Nissle 1917 (EcN), dem einzigen in Deutschland als Arzneimittel zugelassenen Probiotikum (Mutaflor®). Mit ihm lässt sich bei oraler Gabe eine Remission bei Colitis ulcerosa ebenso gut aufrechterhalten wie mit Mesalazin (»Gut« 2004, DOI: 10.1136/gut.2003.037747). Die europäische Crohn- und Colitis-Organisation ECCO empfiehlt EcN daher in ihrer Leitlinie als Alternative zu Mesalazin in der Erhaltenstherapie bei inaktiver Colitis ulcerosa. Rektal in Form von Klysmen verabreicht, war EcN in einer Studie in höheren Dosierungen zudem in der Behandlung der aktiven Colitis ulcerosa erfolgreich (»BMC Complementary and Alternative Medicine« 2010, DOI: 10.1186/1472-6882-10-13).
Dauerhafte Gabe
Beim Einsatz in der Erhaltenstherapie stellt sich die Frage, wie lange Probiotika gegeben werden müssen. »Die Antwort lautet: dauerhaft«, so Kruis. Eine Anwendung in Form von Kuren sei nicht nachhaltig, weil sich die Probiotika nicht auf Dauer im Darm ansiedeln (»Inflammatory Bowel Diseases« 2009, DOI: 10.1002/ibd.21042). »Zumindest bei Erwachsenen lässt sich der Darm nicht mehr anders kolonisieren als durch Dauergabe.« Das gelte auch für die Stuhltransplantation. »Auch hier reicht eine einmalige Intervention nicht aus, das muss öfters wiederholt werden«, so der Experte.
Ganz normal essen zu können, bedeutet für Patienten mit CED Lebensqualität. Probiotika können dazu beitragen.
Foto: Fotolia/Syda Productions
Keine wirksame Therapie ohne Nebenwirkungen – das gilt auch für die Probiotika. Deren unerwünschte Effekte können Kruis zufolge überaus schwerwiegend sein, wie sich in einer Studie mit Patienten mit schwerer akuter Pankreatitis gezeigt habe (»The Lancet« 2008, DOI: 10.1016/S0140-6736(08) 60207-X). Hier sollte untersucht werden, ob Infektionen, eine gefährliche Komplikation der Pankreatitis, durch Probiotika zu verhindern sind. Diese Annahme bestätigte sich nicht; unter Probiotika kam es bei 30 Prozent der Patienten zu Infektionen von (46 von 152), unter Placebo bei 28 Prozent (41 von 144). Weitaus gravierender war jedoch ein weiteres Ergebnis: eine mehr als verdoppelte Mortalität unter Probiotika (16 Prozent versus 6 Prozent unter Placebo). »Wenn wir davon ausgehen, dass Probiotika wirksam sind – und das tun wir –, dann müssen wir auch wissen, dass sie im Zweifelsfall auch gravierenden Schaden anrichten können«, sagte Kruis.
Auch deshalb ist es wichtig, dass Patienten statt Nahrungsergänzungsmitteln oder als probiotisch angepriesenen Lebensmitteln Medikamente verwenden, betonte der Referent. Nur hier seien Wirksamkeit und Sicherheit in klinischen Studien nachgewiesen. Dazu gehörten bei dieser speziellen Produktgruppe unter anderem die eindeutige Identifikation der eingesetzten Mikroorganismen sowie der Nachweis deren genetischer Stabilität. /
