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Virustatika

Strategien gegen ungebetene Gäste

12.02.2013
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Da Viren keinen eigenen Stoffwechsel haben, bieten sie nur wenige Angriffspunkte für eine gezielte Pharmakotherapie. Dennoch sind, ausgelöst durch das Auftreten von HIV, in den vergangenen Jahren viele neue Virustatika auf den Markt gekommen. Professor Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz gab einen Überblick über antivirale Wirkmechanismen und warf zudem einen Blick in die Pipeline neuer Substanzen.

Der Pharmazeutische Chemiker von der Goethe-Universität Frankfurt am Main vollzog in seinem Vortrag die verschiedenen Schritte der Virusreplikation nach und stellte dabei Arzneistoffe vor, die den Vermehrungszyklus in der jeweiligen Phase hemmen. Den Anfang machten die Entry-Inhibitoren, die den Eintritt von HI-Viren in die Wirtszelle unterbinden. »Diese Arzneistoffe wirken so, als ob man einen ungebetenen Gast an der Türe direkt abweist und ihn gar nicht erst hereinkommen lässt«, erklärte Schubert-Zsilavecz. Die beiden Vertreter dieser Wirkstoffklasse, Maraviroc (Celsentri®) und Enfuvirtid (Fuzeon®) hätten jedoch in der Therapie der HIV-Infektion bislang noch wenig Bedeutung.

Den nächsten Schritt der Virusvermehrung, das Uncoating, hemmt im Fall der Influenza-Viren der altbekannte Wirkstoff Amantadin (zum Beispiel PK-Merz®). »Diese Substanz ist schon viel länger auf dem Markt als ihr Wirkmechanismus bekannt ist«, sagte Schubert-Zsilavecz. Die schlechte neurologische Verträglichkeit und eine rasche Resistenzentwicklung hätten jedoch dazu geführt, dass Amantadin nahezu nicht mehr eingesetzt wird.

 

Aciclovir früh oder gar nicht

 

Hemmstoffe der viralen Nukleinsäure-Synthese lassen sich in mehrere Gruppen unterteilen. Liegt die Erbinformation des Erregers als DNA vor, können Inhibitoren viraler DNA-Polymerasen die Vermehrung stoppen. Bekanntester Vertreter dieser Wirkstoffgruppe ist Aciclovir (zum Beispiel Zovirax®), das allerdings als Prodrug erst von viralen Kinasen aktiviert werden muss, um die Vermehrung von Herpes-Viren zu bremsen. Die lokale Anwendung Aciclovir-haltiger Cremes bei Lippenherpes ist daher nur in einem sehr frühen Erkrankungsstadium erfolgversprechend.

 

RNA-Viren wie HIV müssen ihre Erbinformation erst mithilfe der Reversen Transkriptase (RT) in DNA umschreiben. Dieses Enzym ist Angriffspunkt vieler HIV-Therapeutika. Nukleosidische oder auch Nukleosid-analoge RT-Inhibitoren (NRTI) und Nukleotid-analoge RT-Inhibitoren (NtRTI) senken die Funktionsfähigkeit der Reversen Transkriptase. Darüber hinaus werden sie als fehlerhafte DNA-Bausteine in die neu gebildete Kette eingebaut und bewirken so einen Abbruch dieser Kette. Beispiele für häufig verordnete NRTI sind Emtricitabin (Emtriva®), Lamivudin (Epivir®) und Abacavir (Ziagen®), einziger Vertreter der NtRTI ist Tenofovir (Viread®). Nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTI) blockieren das aktive Zentrum der RT. In Deutschland zugelassen sind Etravirin (Intelence®), Efavirenz (Sustiva®), Nevirapin (Viramune®) und Rilpivirin (Edurant®).

 

Den Einbau der komplementären HIV-DNA in das menschliche Genom durch die Integrase hemmt Raltegravir (Isentress®). »Dieser Wirkstoff ist erst relativ kurz auf dem Markt, hat aber bereits Eingang in die Therapieleitlinien gefunden«, sagte Schubert-Zsilavecz. Den nächsten therapeutisch genutzten Angriffspunkt im Replikationszyklus des HI-Virus bietet die HIV-Protease. Dieses Enzym macht aus viralen Vorläuferproteinen neue Viren. Gängige Protease-Inhibitoren (PI) sind Lopinavir (Kaletra®), Darunavir (Prezista®), Atazanavir (Reyataz®) und Fosamprenavir (Telzir®). PI werden in den allermeisten Fällen mit dem starken CYP3A4-Inhibitor Ritonavir kombiniert, um ihren Abbau zu verlangsamen und so den Wirkspiegel zu erhöhen.

 

Einiges in der Pipeline

 

Mit Telaprevir (Incivo®) und Boceprevir (Victrelis®) sind seit 2011 zwei Arzneistoffe zugelassen, die die Protease von Hepatitis-C-Viren hemmen. Mit Faldaprevir, Asunaprevir und Daclatasvir befinden sich weitere Vertreter dieser Wirkstoffklasse in der klinischen Prüfung. Gegen Infektionen mit dem Cytomegalie-Virus ist dem Referenten zufolge der virale Terminase-Inhibitor Letermovir in Entwicklung, und bei Herpes-Infektionen könnte mit Pritelivir ebenfalls ein neuer Wirkstoff Marktreife erlangen.

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