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Enfuvirtid und Raltegravir

Ausgezeichnete HIV-Therapeutika

Nach 1997 (Saquinavir) wurden in den Jahren 2003 und 2009 zwei weitere HIV-Therapeutika mit dem PZ-Innovationspreis ausgezeichnet: Enfuvirtid und Raltegravir. Damit gehören Behandlungsoptionen für die HIV-Infektion nach etlichen Tumortherapeutika zu den großen »Abräumern« unter den Gewinnern des Preises.
Theo Dingermann
14.03.2019
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Der Erfolg der HIV-Therapeutika kommt natürlich nicht von ungefähr. Mit der detaillierten Erarbeitung der molekularen Mechanismen einer HIV-Infektion traten Zielstrukturen zutage, die sich als Stellschrauben für spezifische Störeffekte im komplexen Netzwerk der HIV-Infektions­biologie geradezu aufdrängten. Denn diese Angriffspunkte findet man einzigartig nur in den von einem HI-Virus attackierten menschlichen Zellen. Erstmals zeichnete sich damals für Virustatika ein analoges Potenzial ab, wie es für Antibiotika lange bekannt war und erfolgreich genutzt wurde. Sicherlich war auch das ein Grund dafür, diese Wirkstoffe unter anderen Innovationen der entsprechenden Jahre besonders hervor­zuheben. Zusätzlich trugen die neuen HIV-Therapeutika zu einer fast beispiellosen Erfolgstory bei, die letztlich dazu führte, dass sich eine HIV-Infektion in einer rekordverdächtig kurzen Zeitspanne von einer tödlichen zu einer chronischen Infek­tionskrankheit wandelte.

Der Wirkstoff Enfuvirtid (Fuzeon®) entfaltet seine Aktivität, bevor es einem HI-Virus gelungen ist, in eine Zelle einzudringen. Er unterbindet die Fusion der Zellmembran einer von einem HI-Virus attackierten Zelle mit der Membran, die HI-Viren umhüllt, wenn sie sich im Blut aufhalten. Dieser Mechanismus ist komplex. In einem ersten Schritt bindet das virale gp120-Protein an ein CD4-Molekül auf der kompatiblen Zelle. Durch diese Bindung wird das Transmembranprotein gp41 freigelegt und ändert dann seine Konformation, sodass die Zellmem­bran und die Membran der Virushülle in direkten Kontakt gelangen und miteinander verschmelzen. Enfuvirtid, ein Oligopeptid aus 36 Aminosäuren, bindet an eine intermediäre Konforma­tionsstruktur des gp41 und verhindert so die finale Annäherung der beiden Membranen. Es handelt sich also um ein HIV-Therapeutikum, das extrazellulär wirkt und das aufgrund seiner Peptidstruktur zwingend parenteral zu applizieren ist.

Erster Integrase-Hemmer

Das ist bei Raltegravir (Isentress®), dem Gewinner des PZ-Innovationspreises im Jahre 2009, ganz anders. Dieses Molekül entfaltet seine Wirkung im Zellkern der infizierten Zelle, wo es die virale Integrase hemmt. Das Enzym katalysiert die kovalente Insertion der durch reverse Transkription der HIV-RNA erzeugten DNA-Kopie in das Genom der infizierten Zelle. Raltegravir hemmt hier konkret die sogenannte Strangtransfer-Reaktion, die letzte von drei Teilreaktionen, die die Integrase katalysiert. Dass sich dieses Prinzip bewährt hat, wird auch dadurch offensichtlich, dass es Folge­präparate gibt: Zum einen Stribild®, eine fixe Kombination, die neben dem Integrasehemmer Elvitegravir noch Cobicistat, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, und Tivicay®, das den Integrasehemmer Dolutegravir enthält.

Alle diese Wirkstoffe sind hochspezifisch für eine HIV-Infektion, denn nur in Gegenwart von HI-Viren finden die Moleküle eine Zielstruktur. Aus diesem Grund werden die Medikamente auch recht gut vertragen, ganz ähnlich, wie man das von den Antibiotika kennt. Zudem zeigen die Wirkstoffe keine Kreuzresistenzen mit Viren, die Mutationen tragen, die zur Unwirksamkeit von nukleosidischen oder nicht nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Hemmern oder von Protease-Inhibitoren führen. Kein Wunder also, dass diese beiden Wirkstoffe unabhängig voneinander mit dem PZ-Innovationspreis ausgezeichnet wurden. 

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