Geschlechtsspezifisch therapieren |
 | 29.01.2013 18:02 Uhr |
Von Conny Becker, Berlin / Auf dem Weg zur individualisierten Medizin wird immer deutlicher, dass Männer und Frauen bei einigen Erkrankungen unterschiedlich behandelt werden müssen. So ergaben Studien, dass weibliche und männliche Patienten mit koronarer Herzkrankheit (KHK) nicht gleich stark von antithrombotisch wirkenden Substanzen profitieren.
Ginge es nach dem Willen von Gendermedizinern, wären Studienteilnehmer männlichen Geschlechts und mittleren Alters künftig nicht mehr die Regel. Das Ziel der Gendermedizin ist nämlich, geschlechtsspezifisch auf Krankheiten und deren Therapien zu schauen, was die biologischen Differenzen zwischen Männern und Frauen ebenso einschließt wie die sozio-kulturellen.
Foto: Fotolia/Andrii Muzyka
Im Fokus stehen seit Längerem vor allem Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die derzeit immer noch die häufigste Todesursache in Deutschland darstellen: 2010 waren sie der Grund für 37 Prozent der Todesfälle bei Männern und 45 Prozent bei Frauen. Dass in dieser Indikation auch in der Arzneimitteltherapie zwischen den Geschlechtern differenziert werden muss, wurde beim Symposium »Gendermedizin« an der Berliner Charité Ende vergangenen Jahres deutlich.
Schon ein Blick auf die Gefäße von Männern und Frauen ergibt ein uneinheitliches Bild. Laut Professor Dr. Vera Regitz-Zagrosek, Direktorin des Berliner Instituts für Geschlechterforschung in der Medizin, manifestiert sich bei Männern eine Arteriosklerose der großen Gefäße wie auch der Herzkranzgefäße rund zehn Jahre früher als bei Frauen.
ASS schützt nicht jede(n)
Weibliche Patienten scheinen von einer effektiveren endogenen Reparatur mittels zirkulierender Stammzellen zu profitieren, die die Gefäße schützt und elastisch hält. Allerdings bekommen sie häufiger Herzinfarkte bei offenen Herzkranzgefäßen und leiden unter einer koronaren Minderperfusion, ohne dass sich makroskopisch Veränderungen an den großen Kranzgefäßen erkennen lassen. »Letzteres ist als Syndrom X bekannt und nach neueren Erkenntnissen auf Störungen der Mikrozirkulation zurückzuführen«, erklärte Regitz-Zagrosek.
Wenn schon die koronare Durchblutung und die Gefäßverkalkung zwischen den Geschlechtern variieren, so verwundert es kaum, dass auch die medikamentöse Prävention von KHK- Ereignissen unterschiedlich effektiv ist. »Wird ASS zur Primärprävention eingesetzt, reduziert es die Rate der Myokardinfarkte bei Männern, jedoch nicht bei Frauen«, berichtete Professor Dr. Ursula Rauch-Kröhnert von der Medizinischen Klinik für Kardiologie und Pulmologie der Berliner Charité.
So habe eine Metaanalyse vergangenes Jahr gezeigt, dass sich das Risiko für einen Herzinfarkt durch die medikamentöse Prophylaxe bei Männern zwar um 23 Prozent senken ließ, bei Frauen jedoch nur um statistisch nicht signifikante 5 Prozent. Hinsichtlich des Schlaganfalls ergab sich allerdings die umgekehrte Situation: Hier profitierten Frauen von einer signifikanten Risikoreduktion durch den Thrombozytenaggregations-Hemmer, Männer dagegen nicht. Diese Ergebnisse haben der Referentin zufolge in den USA bereits Eingang in die Leitlinien gefunden. So werde ASS bei Frauen zur Primärprävention des Schlaganfalls, bei Männern zur Primärprävention des Myokardinfarkts empfohlen.
Was die Thrombozytenaggregations-Hemmer betrifft, sollten Frauen eher mit den neueren Substanzen Prasugrel und Ticagrelor behandelt werden, so Rauch-Kröhnert. Denn dabei zeigten sich keine geschlechtsspezifischen Unterschiede. Clopidogrel dagegen reduziert bei Frauen derselben Metaanalyse zufolge nur das Risiko für Myokardinfarkte, nicht aber für kardiovaskulären Tod oder Schlaganfälle bei KHK – während die Substanz bei Männern das Risiko in allen drei Endpunkten senkt. Ein Erklärungsansatz für dieses Phänomen wäre, dass Clopidogrel als Prodrug im weiblichen Körper schlechter zum aktiven Metaboliten umgewandelt wird. Hierfür ist vor allem das Enzym CYP2C19 verantwortlich, für das bisher allerdings noch kein sexueller Dimorphismus bekannt ist.
Achtung Blutungen
Sind bei Hochrisiko-Patienten mit akutem Koronarsyndrom Glycoprotein-IIb/IIIa-Blocker (GPI) indiziert, gilt es insbesondere bei Frauen, wie auch bei älteren Patienten, auf die Dosierung zu achten. Eine große retrospektive Studie mit mehr als 11 000 Patienten deckte 2010 auf, dass insgesamt 27 Prozent überdosiert behandelt wurden, was besonders ältere Patienten sowie Frauen betraf. Unter den weiblichen Patienten fand sich mit rund 44 Prozent bei fast der Hälfte eine Überdosierung, die assoziiert ist mit einem erhöhten Blutungsrisiko und in der Folge einer erhöhten Kurz- sowie Langzeit-Mortalität.
»GP-IIb/IIIa-Blocker müssen gewichtsadaptiert gegeben werden, und auch Nierenfunktionsstörungen sind zu beachten«, mahnte die Medizinerin. In dem sogenannten CRUSADE Risiko-Score, mit dem das Risiko für Blutungen eingestuft wird, gilt das weibliche Geschlecht per se als Risikofaktor. Es schlägt beim Score ähnlich einer leicht eingeschränkten Kreatinin-Clearance von 90 bis 120 ml/min oder wie ein systolischer Blutdruck von 91 bis 100 mmHg zu Buche.
Geschlechtsspezifische Unterschiede bei der antithrombotischen Therapie (modifiziert nach Rauch-Kröhnert)
Eine weitere Studie, die Patienten mit moderatem oder schwerem akutem Koronarsyndrom einschloss, verglich drei Therapieregimes miteinander: eine Kombination aus einem Heparin (unfraktioniertes Heparin oder Enoxaparin) und einem GPI, eine Bivalirudin-GPI-Kombination sowie eine Bivalirudin-Monotherapie. Auch bestätigte sich, dass Frauen bei Eingriffen viel stärker bluten, allerdings war das Risiko unter einer Therapie mit Bivalirudin signifikant niedriger als unter einer Behandlung mit Heparin, wobei die Bivalirudin-Monotherapie das Blutungsrisiko am besten zu senken vermochte.
Herz aus dem Takt
Vorhofflimmern ist die häufigste klinische Herzarrhythmie und ein Hauptrisikofaktor dafür, einen ischämischen Schlaganfall oder eine systemische Embolie zu erleiden. »Wir reden gerade von einer Epidemie des Vorhofflimmerns«, unterstrich Rauch-Kröhnert die aktuelle Bedeutung der Erkrankung, welche ebenfalls geschlechtsspezifische Risiken mit sich bringt. So lag in einer prospektiven Studie mit mehr als 13 500 Patienten die Thromboembolierate bei Frauen mit Vorhofflimmern höher als bei Männern, wenn die Patienten in einer Therapiepause nicht mit Warfarin behandelt wurden. Das weibliche Geschlecht gilt bei Vorhofflimmern somit als ein eigenständiger Risikofaktor für Thromboembolien und sollte den Studienautoren zufolge Einfluss auf die Entscheidung zu einer antikoagulativen Therapie haben, zumal Warfarin bei Frauen mindestens ebenso gut wirkt wie bei Männern und keine erhöhte Blutungsrate mit sich bringt.
»Bei einem Schlaganfall aufgrund von Vorhofflimmern ist die Prognose sehr schlecht. Daher ist es wichtig, bei Vorhofflimmern zu reagieren«, betonte die Medizinerin. Dabei sei die Behandlung mit ASS, die bis vor Kurzem noch als Option für betroffene Frauen unter 65 Jahren ohne weiteren Risikofaktor infrage kam, nach aktuellen Leitlinien-Updates überholt.
Alternativ zu Warfarin beziehungsweise Phenprocoumon steht bei Vorhofflimmern der direkte orale Thrombin-Inhibitor Dabigatran zur Verfügung, der eine gute Wirksamkeit bei beiden Geschlechtern zeigt. Auch für die oralen Faktor-Xa-Inhibitoren Apixaban und Rivaroxaban ist der Referentin zufolge kein Geschlechterunterschied bekannt. Ein weiterer Vorteil: »Diese neuen Substanzen verursachen weniger Blutungen unter Antikoagulation«, so Rauch-Kröhnert, weshalb sie auch zu Recht als Meilensteine gälten und voraussichtlich die Ära der Vitamin-K-Antagonisten beendeten.
Unterschiedliche Metabolisierung
Warum Frauen auf einige Arzneimittel anders reagieren als Männer und im Allgemeinen häufiger unerwünschte Arzneimittelwirkungen erleiden, ist nur in den wenigsten Fällen genau geklärt. Die pharmakokinetischen Mechanismen, die hierfür infrage kommen können, erläuterte Professor Dr. Karen Nieber vom Institut für Pharmazie der Universität Leipzig. »Schon die Resorption ist bei Frauen und Männern sehr unterschiedlich, da die Magen- und Darm-Motilität bei Männern stärker ausgebildet ist. Bei Frauen ist dadurch die Kontaktzeit für die Resorption reduziert«, sagte die Pharmazeutin. Auch die Enzymaktivität unterscheidet sich. So ist bekanntlich bei Männern die Aldehyddehydrogenase im Magen aktiver, weshalb Frauen schlechter Alkohol abbauen.
Unterschiede der Wirksamkeit und der Nebenwirkungen können ferner aus einer unterschiedlichen Phase-I- und -II-Metabolisierung resultieren. Denn auch das Cytochrom-P450-System weist geschlechtsspezifische Besonderheiten auf. »CYP3A4 ist bei Frauen um 30 bis 50 Prozent erhöht«, berichtete Nieber. Zudem kommt CYP2B6 bei Frauen vermehrt vor, bei Männern dagegen überwiegen CYP1A, CYP2E1 und CYP2D6, wobei Letzteres besonders relevant ist: Bei Patientinnen mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen ist daher darauf zu achten, dass die Betablocker Metoprolol, Carvedilol, Propranolol und Nebivolol entsprechend schlechter abgebaut werden und daher mit erhöhten Nebenwirkungen verbunden sind. CYP2D6-unabhängig metabolisiert werden Sotalol, Bisoprolol, Atenolol. Bei den Phase-II-Reaktionen ist Nieber zufolge für Männer eine höhere Rate an Methylierungen und Glucuronidierungen beschrieben, während das Ausmaß der Acetylierung bei beiden Geschlechtern gleich ist.
Unterschiede im Körperbau
Aufgrund des unterschiedlichen Körperbaus differiert schließlich auch die Verteilung von Arzneimitteln zwischen den Geschlechtern: Frauen weisen einen proportional größeren Fettanteil auf, Männer dagegen ein größeres Plasmavolumen. Daher sind lipophile Substanzen – etwa Narkosemittel oder Benzodiazepine – bei Frauen länger wirksam und hydrophile Stoffe erzielen bei ihnen einen höheren Blutspiegel. Therapeuten müssen ferner berücksichtigen, dass einige Organe bei Frauen geringer durchblutet sind als bei Männern. Das Gegenteil ist beim Gehirn der Fall (lesen Sie dazu auch Gendermedizin: Worin sich unsere Psyche unterscheidet).
Nicht zuletzt beeinflussen auch Sexualhormone die Verteilung von Arzneistoffen: Nieber zufolge verringert endogenes Estrogen, insbesondere in der Schwangerschaft, die Plasmaeiweißkonzentration von saurem alpha-Glycoprotein (AAG), dagegen erhöht exogenes Estrogen die Konzentration von Globulinen. /
