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Vier Neulinge im Dezember 2012

08.01.2013
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Von Brigitte M. Gensthaler, Kerstin A. Gräfe und Sven Siebenand / Endspurt zum Jahresende: Vier neue Substanzen kamen im Dezember auf den deutschen Markt. Darunter sind das Antidiabetikum Dapagliflozin, das AMD-Mittel Aflibercept sowie Brentuximabvedotin und Pixantron, zwei Mittel für Patienten mit rezidivierenden Lymphomen. Insgesamt wurden 2012 damit nur 19 neue Wirkstoffe in Deutschland eingeführt.

Von einer altersabhängigen Makuladegeneration (AMD) sind vor allem ältere Menschen betroffen, ab dem 80. Lebensjahr etwa jeder Zweite. Man unterscheidet die trockene (nicht exsudative) und die feuchte (exsudative) Form. Die trockene Verlaufsform ist derzeit nicht behandelbar, schreitet aber meist nur langsam voran.

Problematisch ist vor allem der spontane Wechsel in die aggressivere feuchte Krankheitsform, die unbehandelt schnell zum Sehverlust führen kann. Aus der Choroidea (Aderhaut) wachsen im Bereich der Makula krankhaft veränderte neue Blutgefäße in die Retina. Aus diesen abnormalen Gefäßen treten Blut und Flüssigkeit aus, die in das umliegende Netzhautgewebe eindringen und die Sehzellen dort massiv schädigen. Begünstigt wird das unkontrollierte Wachstum der krankhaft veränderten Blutgefäße durch den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor VEGF. Warum dieser plötzlich vermehrt gebildet wird, ist noch unklar. Typische Symptome der Erkrankung sind verschwommenes Sehen, reduzierte Sehkraft, Verzerrung von Objekten und Linien und ein blinder Fleck im Zentrum des Sehfeldes.

 

Aflibercept

 

Ein Jahr nach der US-Zulassung ist seit Mitte Dezember das Fusionsprotein Aflibercept (Eylea® 40 mg/ml Injektionslösung in einer Durchstechflasche, Bayer) auch in Europa zur Behandlung der neovaskulären (feuchten) AMD eingeführt. Damit bekommt der bisherige Therapiestandard – die in dieser Indikation ebenfalls zugelassenen Arzneistoffe Ranibizumab (Lucentis®) und Pegaptanib (Macugen®) sowie das off-label angewandte Bevacizumab (Avastin®) – Konkurrenz.

Aflibercept ist ein Fusionsprotein aus Fragmenten der extrazellulären Domänen der humanen VEGF-Rezeptoren 1 und 2 und dem Fc-Anteil des menschlichen IgG1. Der Antikörper ist speziell für die Injektion in den Glaskörper des Auges (intravitreale Injektion) als isoosmotische Lösung formuliert. Aflibercept bindet an VEGF-A und den plazentaren Wachstumsfaktor PlGF mit einer höheren Affinität als deren natürliche Rezeptoren. So wird die Bindung und Aktivierung der verwandten Rezeptoren gehemmt.

 

Die Behandlung wird mit drei Injektionen im monatlichen Abstand initiiert, gefolgt von einer Injektion alle zwei Monate. Je nach Ansprechen auf die Therapie können die Injektionen nach einem Jahr weniger häufig erfolgen.

 

Die Zulassung basiert auf den positiven Ergebnissen zweier klinischer Phase-III-Studien (VIEW 1 und VIEW 2) mit 2412 Patienten. In beiden Studien wurde der Effekt einer intravitrealen Injektion auf den Erhalt und die Verbesserung der Sehkraft untersucht. Dabei wurde Aflibercept in einer Dosierung von monatlich 0,5 mg oder 2,0 mg sowie 2,0 mg alle zwei Monate untersucht (nach einer ersten Phase von drei Injektionen im monatlichen Abstand). Zum Vergleich wurde die intravitreale Behandlung mit Ranibizumab in einer monatlichen Dosierung von 0,5 mg untersucht. Der primäre Endpunkt war der Anteil der Patienten, die nach 52 Wochen Behandlung ihre Sehkraft erhalten oder verbessert hatten (Verlust von weniger als 15 Buchstaben auf einer Standard-Testtafel). Statistisch wurde auf Nicht-Unterlegenheit getestet. Die Studien zeigten, dass Aflibercept bei einer Anwendung alle zwei Monate (nach drei monatlichen Initialbehandlungen) vergleichbar effektiv ist wie Ranibizumab zur Injektion bei monatlicher Anwendung (95,1 Prozent für 2 mg Aflibercept alle zwei Monate; 94,4 Prozent für 0,5 mg Ranibizumab monatlich).

 

Auch das Sicherheitsprofil war vergleichbar. Die häufigsten Nebenwirkungen (> 5,0 Prozent) bei den Aflibercept-Patienten waren Bindehautblutungen, Katarakt (grauer Star), Schmerzen im Auge, Glaskörperablösung, Glaskörpertrübungen und erhöhter Augen-innendruck. Zu den schwerwiegenden Nebenwirkungen gehören Endophthalmitis (Infektion im Auge), traumatischer Katarakt (Linsentrübung infolge Verletzung) und eine vorübergehende Erhöhung des Augeninnendrucks. Vorsicht ist daher geboten bei Patienten mit schlecht eingestelltem Glaukom. Aflibercept darf nicht injiziert werden, solange der Augeninnendruck bei 30 mmHg oder höher liegt. Prinzipiell muss sowohl der Augeninnendruck als auch die Perfusion des Sehnervenkopfs überwacht werden. Wie auch bei anderen intravitrealen Anti-VEGF-Behandlungen wurde für Aflibercept nicht die gleichzeitige Anwendung an beiden Augen untersucht. Auch ansonsten gelten die für vergleichbare AMD- Behandlungen geltenden Restriktionen wie das Unterbrechen der Therapie bei Einriss der Retina oder das rechtzeitige Absetzen vor einem geplanten intraokularen Eingriff.

 

Die Anwendung während der Schwangerschaft und Stillzeit wird nicht empfohlen. Kontraindiziert ist Aflibercept bei Patienten, die allergisch gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile sind. Zudem darf das Präparat nicht angewendet werden bei Patienten, bei denen okuläre oder periokuläre Infektionen bestehen oder vermutet werden, beziehungsweise bei Patienten, die unter einer schweren Entzündung im Auge leiden.

 

Zusätzlich zu der Indikation feuchte AMD laufen derzeit Phase-III-Studien mit Aflibercept (VEGF Trap-Eye) zur Behandlung des diabetischen Makula-Ödems (DMÖ) und der durch starke Kurzsichtigkeit (Myopie) bedingten choroidalen Neovaskularisation (mCNV). Der Zulassungsantrag für die Indikation »Zentralvenenverschluss der Netzhaut« (ZVV) ist in Europa bereits beantragt.

 

Vorläufige Bewertung: Schrittinnovation

 

 

Brentuximabvedotin

 

Im Dezember 2012 kamen zwei neue Arzneistoffe für Patienten mit rezidivierenden Lymphomen auf den Markt: Brentuximabvedotin und Pixantron-Dimaleat.

 

Brentuximabvedotin (Adcetris® 50 mg Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Takeda Pharma) ist ein Antikörper-Wirkstoff-Konjugat, das im Januar 2009 als Orphan Drug eingestuft wurde. Das Konjugat besteht aus einem monoklonalen Antikörper, genauer einem chimären Immunglobulin G1, das sich gegen CD30-Oberflächenmoleküle richtet, und dem Zytostatikum Monomethyl-Auristatin E (MMAE), das in den Mikrotubuli-Apparat der Zelle eingreift. MMAE ist über einen Linker kovalent an den Antikörper gebunden.

 

Das Krebsmedikament ist zugelassen für Erwachsene mit rezidiviertem oder therapierefraktärem, CD30-positiven Hodgkin-Lymphom, die bereits eine autologe Stammzelltransplantation (ASCT) oder mindestens zwei andere Therapien bekommen haben. Ferner wird es angewendet bei Erwachsenen mit rezidiviertem oder refraktärem, systemischen anaplastischen großzelligen Lymphom (sALCL). In beiden Fällen liegt die empfohlene Dosis bei 1,8 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen. Das Medikament wird als intravenöse Infusion über 30 Minuten, nie als Bolus gegeben.

 

In vivo wirkt der Antikörper als spezifisches Vehikel: Es bringt das Zytostatikum zielgenau an seinen Wirkort. Dies ist möglich, da die Zellen beider Lymphom-Typen auf ihrer Oberfläche CD30-Moleküle exprimieren, und zwar unabhängig vom Krankheitsstadium oder Transplantationsstatus. Das Antikörper-Konjugat bindet exakt an CD30, und der gesamte Komplex wird in die Zelle aufgenommen. Dort wird das Zytostatikum abgespalten und kann an Tubulin binden. Die Störung des Mikrotubuli-Apparats unterbricht den Zellzyklus und führt damit zum Zelltod (Apoptose) der CD30-positiven Lymphomzelle.

 

Dass der Wirkmechanismus in vivo greift, belegen verschiedene Studien. In einer Phase-II-Studie wurde Brentuximabvedotin bei 102 Patienten mit rezidiertem oder refraktärem Hodgkin-Lymphom geprüft. Alle hatten vorher eine ASCT bekommen und bei allen exprimierte der Tumor das CD30-Antigen. Drei Viertel der Patienten sprachen komplett oder partiell an (sogenannte objektive Ansprechrate), und bei 94 Prozent ging die Tumorlast zurück. Eine komplette Remission erreichte ein Drittel der Patienten. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 27 Monaten.

 

Laut einer Phase-I-Studie und anderen Beobachtungen erreichten 54 Prozent der Hodgkin-Patienten, die noch keine ASCT bekommen hatten, ein objektives Ansprechen. Jeder fünfte sprach komplett an.

 

Ähnlich gut sind die Ergebnisse einer offenen einarmigen Phase-II-Studie mit 58 Patienten mit dem Lymphomtyp ALCL. Die objektive Ansprechrate lag bei 86 Prozent und hielt median gut 13 Monate an. 59 Prozent hatten sogar eine komplette Remission. Bei fast allen ging die Tumorlast zurück.

 

Der Wermutstropfen: Bei fast jedem fünften Patienten führten Nebenwirkungen zum Abbruch der Behandlung mit Brentuximabvedotin. Die häufigsten Nebenwirkungen waren periphere Neuropathie, Müdigkeit, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Neutropenie, Fieber und Infektionen der oberen Atemwege. Bei den schweren Nebenwirkungen wurden darüber hinaus beobachtet: Thrombozytopenie, Verstopfung, Hyperglykämie, demyelinisierende Polyneuropathie, Tumorlyse- Syndrom (durch den massiven Zellzerfall bei rasch proliferierenden Tumoren oder hoher Tumorlast) und Stevens-Johnson-Syndrom, eine lebensbedrohliche allergische Reaktion an Haut und Schleimhäuten.

 

In der Fachinformation wird zudem vor einer progressiven multifokalen Leukenzephalopathie (PML) gewarnt. Diese seltene demyelinisierende Erkrankung des zentralen Nervensystems kann zum Tod führen. Kognitive, neurologische oder psychiatrische Veränderungen können auf ein PML hinweisen.

 

Die europäische Arzneimittel-Agentur EMA hat Brentuximabvedotin unter Auflagen zugelassen. Sie erwartet neue Nachweise zum Nutzen der Therapie und wird alle Informationen mindestens jährlich bewerten.

 

Vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

 

 

Pixantron

 

Mit Pixantron-Dimaleat (Pixuvri® 29 mg, Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, CTI Life Sciences) kam im Dezember ein weiteres Zytostatikum zur intravenösen Gabe auf den Markt. Es ist zugelassen zur Monotherapie bei Erwachsenen mit mehrfach rezidivierten oder therapierefraktären aggressiven Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphomen (NHL). Das NHL ist ein Krebs des Lymphgewebes, der speziell B-Lymphozyten (B-Zellen) befällt.

Pixantron ist ein zytotoxisches Aza-Anthracendion und gehört zur Gruppe der Anthrazykline. Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg/m2 Körperoberfläche und wird als intravenöse Infusion über mindestens 60 Minuten an Tag 1, 8 und 15 eines 28-Tage-Zyklus verabreicht. Das Medikament kann bis zu sechs Zyklen lang gegeben werden. Wenn die Patienten schwere Nebenwirkungen entwickeln oder die Blutspiegel von Neutrophilen und Blutplättchen sehr stark absinken, muss die Dosis reduziert oder die Behandlung verschoben werden.

 

Chemisch ähnelt Pixantron dem Anthracendion Mitoxantron. Anders als Anthrazykline, zum Beispiel Doxorubicin, und Anthracendione ist Pixantron nur ein schwacher Topoisomerase-II-Hemmstoff, alkyliert aber direkt die DNA, bildet stabile DNA-Addukte und induziert Doppelstrangbrüche. Dadurch können sich die Krebszellen nicht mehr teilen und sterben ab.

Pixantron wurde in einer multizentrischen randomisierten Studie mit anderen Chemo-Monotherapien verglichen. Die Studie schloss 140 Erwachsene mit aggressivem NHL ein, die vorher mindestens zwei andere Behandlungen erhalten hatten. Die Patienten erhielten entweder sechs Zyklen mit Pi-xantron oder ein anderes zugelassenes Arzneimittel, das vom Arzt ausgewählt wurde. 14 von 70 Patienten (20 Prozent) sprachen vollständig auf den neuen Arzneistoff an, verglichen mit 4 von 70 Patienten (5,7 Prozent) im Vergleichsarm. Das mediane progressionsfreie Überleben lag bei 5,3 versus 2,6 Monaten. Das mediane Gesamtüberleben lag bei 10,2 versus 7,6 Monaten.

 

Sehr häufig beobachtet wurden Blutbildveränderungen wie Neutropenie, Leukopenie und Lymphopenie, Thrombozytopenie und Anämie, gastrointestinale Beschwerden wie Übelkeit und Erbrechen, Verfärbung der Haut und Haarausfall, eine abnorme Färbung des Urins (Chromaturie) und allgemeine Schwäche (Asthenie). Die kardiale Toxizität, zum Beispiel in Form einer Herzinsuffizienz, scheint seltener zu sein als bei Anthrazyklinen; dennoch sollen die Patienten genau überwacht werden. Pixantron ist kontraindiziert bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz oder starker Knochenmarkdepression. Während der Therapie dürfen keine Impfstoffe mit attenuierten (abgeschwächten) Lebendviren verabreicht werden.

 

Das Arzneimittel wurde unter »besonderen Bedingungen« zugelassen. Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA bezeichnet die Nebenwirkungen als kurzfristig und kontrollierbar, fordert aber mehr Daten zum Nutzen von Pixantron vor allem bei Patienten, die vorher bereits den Antikörper Rituximab erhalten haben. Die EMA wird jährlich alle neuen Informationen prüfen und bewerten.

 

Vorläufige Bewertung: Analogpräparat

 

 

Dapagliflozin

 

Mit Dapagliflozin (Forxiga® 5 und 10 mg Filmtabletten, AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb) kam Mitte Dezember 2012 der erste Vertreter der SGLT-2-Inhibitoren auf den Markt, einer neuen Wirkstoffklasse der Antidiabetika.

Normalerweise wird Glucose in den Nieren glomerulär filtriert und später im proximalen Tubulus aktiv resorbiert. Der Haupttransporter, der für die Wiederaufnahme von Zucker an dieser Stelle verantwortlich ist, ist SGLT 2, ein Natrium-abhängiger Glucose-Co-Transporter (sodium dependent glucose transporter, SGLT).

90 Prozent der renalen Glucose-Reabsorption laufen über ihn, der Beitrag des Isoenzyms SGLT 1 beträgt nur 10 Prozent. Dieses Carrierprotein kommt vor allem im Dünndarm und nur untergeordnet in Nieren und Herz vor. Wird es gehemmt, so resultieren Glucose- und Galaktosemalabsorptionsstörungen, die zu Durchfall führen. Dies erklärt, warum man sich bei der Arzneistoffsuche auf SGLT-2-selektive Substanzen konzentriert.

 

Durch die selektive Blockade von SGLT-2 lässt sich die Rückresorption von Zucker reduzieren und somit die Ausscheidung überschüssiger Glucose mit dem Harn forcieren. Dapagliflozin ist als einmal tägliche orale Medikation zur Verbesserung der Blutzuckerkontrolle bei Erwachsenen mit Typ-2-Diabetes zugelassen. Es ist indiziert als Ergänzung zu Diät und Bewegung in Kombination mit anderen blutzuckersenkenden Wirkstoffen einschließlich Insulin (Add-on-Kombinationstherapie) oder als Monotherapie bei Patienten, bei denen die Anwendung von Metformin aufgrund einer Unverträglichkeit als ungeeignet erachtet wird.

 

Obwohl klinische Studien zeigten, dass der Wirkstoff auch zur Gewichtsabnahme und Blutdrucksenkung führt, ist er nicht zur Behandlung von Adipositas oder Hypertonie zugelassen. Auch bei Typ-1-Diabetes ist Dapagliflozin nicht indiziert.

 

Als Tagesdosis sind 10 mg Wirkstoff empfohlen. Wird der SGLT-2-Hemmer mit Insulin oder insulinotropen Antidiabetika, etwa Sulfonylharnstoffen, kombiniert, müssen diese in ihrer Dosis unter Umständen reduziert werden, um das Risiko von Hypoglykämien zu verringern. Zu beachten ist, dass die Wirkung des SGLT-2-Hemmers von der Nierenfunktion abhängig ist. Seine Wirksamkeit ist bei Patienten mit moderater Nierenfunktionsstörung reduziert und bleibt wahrscheinlich bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung aus. Die Anwendung von Dapagliflozin bei Patienten mit moderater bis schwerer Nierenfunktionsstörung wird daher nicht empfohlen. Zudem wird auf die regelmäßige Kontrolle der Nierenfunktion bei den Patienten hingewiesen. Bei einer schweren Leberfunktionsstörung wird eine Anfangsdosis von 5 mg empfohlen. Wenn diese gut vertragen wird, kann die Dosis auf 10 mg pro Tag erhöht werden.

 

Die europäische Zulassung von Dapagliflozin basiert auf einem klinischen Entwicklungsprogramm, das elf doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Phase-III Studien umfasste, in denen Verträglichkeit und Wirksamkeit von Dapagliflozin als einmal tägliche orale Therapie untersucht wurden. In die Studien waren insgesamt fast 5700 Typ-2-Diabetiker eingeschlossen, von denen fast 4000 Dapagliflozin erhielten.

 

Der Wirkstoff wurde zum Beispiel in zwei Studien, an denen insgesamt 840 Patienten teilnahmen, als Monotherapeutikum mit Placebo verglichen. In einer anderen Studie wurden bei mehr als 800 Patienten die Kombinationen Dapagliflozin/Metformin sowie Glipizid/Metformin miteinander verglichen. In vier weiteren placebokontrollierten Studien, an denen insgesamt 2370 Patienten teilnahmen, wurde der Wirkstoff als Zusatztherapie zu entweder Metformin, dem Sulfonylharnstoff Glimepirid, einem Thiazolidindion oder Insulin untersucht. Hauptkriterium für die Wirksamkeit war in allen Studien die Änderung des HbA1c-Wertes.

 

Dapagliflozin war sich sowohl allein als auch in Kombination mit anderen Antidiabetika wirksamer in der Senkung des HbA1c-Wertes als Placebo. Eine Monotherapie mit 10 mg Wirkstoff senkte den HbA1c-Wert nach 24 Wochen um etwa 0,9 Prozent (mittlerer Ausgangwert war 8,0 Prozent). Unter Placebo konnte der HbA1c-Wert dagegen nur um 0,2 Prozent gesenkt werden (mittlerer Ausgangswert war 7,8 Prozent). Die Studie mit dem Vergleich der beiden Kombinationen zeigte, dass Dapagliflozin den HbA1c-Wert nach einem Jahr genauso stark senkte (minus 0,5 Prozent) wie der Sulfonylharnstoff, wenn sie jeweils mit Metformin kombiniert wurden.

 

Die vier Studien zur Add-on-Therapie zeigten, dass der tägliche Zusatz von 10 mg Dapagliflozin den HbA1c-Wert nach 24 Wochen um 0,5 bis 0,7 Prozent stärker senkte als Placebo.

 

Aufgrund des Wirkmechanismus steigert Dapagliflozin die Diurese. Ein möglicher Volumenmangel, eine Hypotonie und Störungen des Elektrolythaushaltes sollten daher unter der Therapie immer bedacht werden. Schleifendiuretika sollte der Arzt zum Beispiel nicht mit dem neuen Antidiabetikum kombinieren. Denn dadurch kann deren diuretischer Effekt verstärkt werden und sich das Risiko für Dehydratation und Hypotonie erhöhen. Für Patienten, die einen Volumenmangel entwickeln, wird in der Fachinformation das vorübergehende Absetzen des SGLT-2-Hemmers empfohlen.

 

Die Therapie mit Dapagliflozin führte – verglichen mit Placebo – in erster Linie dann vermehrt zu Hypoglykämien, wenn sie zusätzlich zu einer Behandlung mit Insulin oder Sulfonylharnstoffen erfolgte. Wurde Dapagliflozin hingegen als Monotherapie oder in Kombination mit Metformin eingesetzt, gab es keine Tendenz für eine Unterzuckerung und die Rate dieser Ereignisse war unter Dapagliflozin ähnlich wie unter Placebo.

 

Schon bei der Entwicklung des Medikaments wurde immer wieder die Vermutung geäußert, dass die Glucose-Ausscheidung mit dem Harn möglicherweise mit einem erhöhten Risiko für Harnwegsinfektionen verbunden sein könnte. Das zeigte sich auch in den Zulassungsstudien. Zu den häufig beobachteten Nebenwirkungen von Dapagliflozin zählen zudem Vulvovaginitis, Balanitis und verwandte Infektionen des Genitalbereichs, Rückenschmerzen, Dys- und Polyurie sowie Dyslipidämie und erhöhter Hämatokrit.

 

Schwangere sollten die Behandlung mit Dapagliflozin abbrechen. In der Stillzeit soll es ebenfalls nicht angewendet werden. /

 

Vorläufige Bewertung: Sprunginnovation

Kommentar

Von allem etwas

Mit zwei Sprung-, einer Schrittinnovation und einem Analogprodukt endete 2012.

 

Pixantron, das beim Non-Hodgkin-B-Zell-Lymphom (NHL) eingesetzt wird, ist als Anthracyclin strukturähnlich mit Mitoxantron und damit keine Sprung- oder Schrittinnovation. Es ist aber eine neue Option als Topoisomerase-II-Hemmstoff bei NHL. Die vorläufige Bewertung heißt Analogprodukt.

 

Aflibercept ist neben Ranibizumab und Pegaptanib das dritte Biological, das zur Therapie der AMD zugelassen wurde. Der Vorteil der neuen Substanz gegenüber den beiden Konkurrenten ist die geringere Anwendungsfrequenz. Vorläufige Bewertung: Schrittinnovation.

 

Brentuximabvedotin, das beim CD30- positiven Hodgkin-Lymphon eingesetzt wird, stellt eine gezieltere Therapie bei der zugelassenen Indikation dar. Die Ansprechraten sprechen für sich. Die Nebenwirkungen sind allerdings sehr schwerwiegend, sodass Brentuximabvedotin nur als letzte Option eingesetzt werden soll. Trotzdem kann das neue Zytostatikum vorläufig als Sprunginnovation bewertet werden.

 

Eine neue Therapieoption für Typ-II- Diabetiker ist Dapagliflozin, der erste Vertreter der SGLT-2-Inhibitoren. Er senkt die Blutzuckerwerte deutlich. Positiv zu bewerten sind auch die Gewichtsreduktion und die Blutdrucksenkung unter der Therapie. Obwohl das Risikoprofil noch nicht vollständig abgeklärt ist, ist Dapagliflozin vorläufig als Sprunginnovation zu bewerten.

 

Professor Dr. Hartmut Morck

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