Lupus erythematodes

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Zielgerichtet gegen Autoimmunität

Kaum eine Erkrankung verläuft so variabel wie der systemische Lupus erythematodes (SLE). Die chronisch-entzündliche Autoimmunerkrankung betrifft die Haut sowie Gefäß- und Bindegewebe verschiedener Organe und verläuft meist schubweise. Sie schränkt Alltag und Lebensqualität oft erheblich ein. Um Folgeschäden zu vermeiden, ist ein frühzeitiger Therapiebeginn wichtig. Aufgrund der vielfältigen Symptome wird der SLE jedoch häufig erst spät erkannt.

In Deutschland ist fast eine von 1000 Frauen und einer von 10.000 Männern betroffen. Die Prävalenz variiert nach ethnischer Zugehörigkeit und ist beispielsweise bei afroamerikanischen Frauen drei- bis viermal höher als bei weißen Frauen. Die meisten Patienten erkranken zwischen dem 20. und 40. Lebensjahr. Ein früher Krankheitsbeginn geht häufig ­mit einem schwereren Krankheitsverlauf einher.

Beim SLE greift eine fehlgeleitete ­Immunantwort körpereigenes Gewebe an. B-Lymphozyten bilden Autoanti­körper, insbesondere antinukleäre Antikörper (ANA), gegen Bestandteile des Zellkerns. Durch Zellschädigung werden diese vermehrt freigesetzt und bilden mit den Autoantikörpern Immunkomplexe. Lagern sich diese in Geweben und Blutgefäßwänden ab, lösen sie Entzündungsreaktionen aus. In der Folge können zahlreiche Organe geschädigt werden, insbesondere Nieren, Haut, Gelenke und Blutgefäße.

Der Erkrankung liegt vermutlich ein komplexes Zusammenspiel von gene­tischen und Umweltfaktoren zugrunde. Zu den wichtigsten genetischen ­Risikofaktoren zählen Varianten in Genen des HLA-Systems sowie Gene, die an der Interferon-Signalübertragung, der Aktivierung von B-Zellen oder der Funktion des Komplementsystems beteiligt sind.

Als Trigger gelten unter anderem UV-Strahlung, Virusinfektionen, etwa mit dem Epstein-Barr-Virus, Stress, ­hormonelle Einflüsse und bestimmte Arzneimittel.

Die deutlich höhere Prävalenz bei Frauen wird als Hinweis auf einen Einfluss des zweiten X-Chromosoms gewertet. Dafür spricht auch, dass Männer mit Klinefelter-Syndrom (XXY) ein vergleichbares Risiko wie Frauen haben.

Nahezu jedes Organ kann betroffen sein (Tabelle 1). Häufig sind Haut- und Gelenkmanifestationen, hämatolo­gische Veränderungen sowie Entzün­­dungen seröser Häute wie Pleuritis oder Perikarditis. Hautveränderungen können als Symptom des SLE auftreten oder als eigenständige Erkrankung (kutaner Lupus erythematodes, CLE). Auch neurologische und psychiatrische Symptome können vorkommen. Unspezi­fische Beschwerden wie Fieber und Fatigue gehen den Organmanifesta­tionen häufig voraus. Typischerweise verläuft die Erkrankung schubweise.

Die Pharmakotherapie des SLE hat sich in den vergangenen Jahren grund­legend gewandelt. Während früher meist schritt­weise zwischen verschiedenen Immunsuppressiva eskaliert wurde, verfolgt die aktuelle S3-Leitlinie (AWMF-Registernummer: 060-008) ein individualisiertes Treat-to-Target-Konzept. Die Behandlung richtet sich dabei nach Krankheitsaktivität, Organbetei­ligung und prognostischen Risikofak­toren. Das Ziel ist es, Entzündungen möglichst früh und dauerhaft zu kon­trollieren sowie Schübe und irrever­sible Organschäden zu vermeiden. Idealerweise wird eine Remission erreicht.

Je nach klinischer Situation werden klassische Immunsuppressiva und zielgerichtete Biologika bereits zu Beginn kombiniert.

Die Basistherapie des SLE ist Hydroxy­chloroquin. Laut S3-Leitlinie sollte es unabhängig von Organmanifestation und Krankheitsaktivität ab Diagnosestellung, meist lebenslang, eingesetzt werden.

Anders als klassische Immunsuppressiva wirkt Hydroxychloroquin immunmodulatorisch. Durch die Hemmung von Toll-like-Rezeptoren in antigenpräsentierenden Zellen sinkt die Produktion von Typ-I-Interferonen. Dadurch wird die überschießende Aktivierung des angeborenen und adap­tiven Immunsystems gedämpft, ohne die Immunabwehr vollständig zu unterdrücken. Hydroxychloroquin gilt daher als vergleichsweise gut verträglich.

Die Leitlinie empfiehlt eine Zieldosis von maximal 5 mg/kg Körpergewicht täglich. Limitierend ist die retinale Toxizität, deren Risiko mit steigender ku­mulativer Dosis zunimmt und regel­mäßige augenärztliche Kontrollen erforderlich macht. Es steigt zudem mit der Therapiedauer, höheren Dosierungen und bei eingeschränkter Nierenfunktion.

Reicht Hydroxychloroquin allein nicht aus oder ist die Krankheitsaktivität ­bereits zu Beginn hoch, kommen Gluco­corticoide zum Einsatz, im Idealfall jedoch nur zur Überbrückung. Die Dosis sollte möglichst früh reduziert werden. Angestrebt wird eine Erhaltungsdosis von maximal 5 mg Pred­nisolonäquivalent täglich; idealerweise lassen sich die Glucocorticoide vollständig absetzen.

Bei schweren Organmanifestationen können zu Beginn intravenöse Methylprednisolon-Stoßtherapien erforderlich sein. Die anschließende orale Glucocorticoid-Therapie sollte schrittweise ausgeschlichen werden.

Bereits mittlere Glucocorticoid-­Dosen erhöhen das Risiko für Osteo­porose, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, Katarakt, Infektionen und kardiovaskuläre Ereignisse. Da Patienten mit SLE ohnehin ein erhöhtes Risiko für Organschäden und Herz-Kreislauf-Erkrankungen haben, kann ein steroidsparender Ansatz die Langzeitprog­nose verbessern.

Kann die Krankheitsaktivität trotz Hydroxychloroquin und Glucocorticoid-Therapie nicht ausreichend kontrolliert werden oder liegt bereits zu Beginn eine Organbeteiligung vor, empfiehlt die S3-Leitlinie den frühzeitigen Einsatz krankheitsmodifizierender Immunsuppressiva (disease-modifying antirheumatic drugs, DMARDs). Zur Verfügung stehen vor allem Azathioprin, Methotrexat, Mycophenolat sowie die Biologika Anifrolumab und Belimumab. Sie sollen die überschießende Immunreaktion langfristig dämpfen, Krankheitsschübe verhindern und eine dauerhafte Glucocorticoid-Therapie vermeiden.

Die Wahl der Substanz richtet sich nach Schweregrad, Organmanifesta­tion, Begleiterkrankungen und individuellen Faktoren wie einem Kinderwunsch. Methotrexat (off Label), das die Proliferation aktivierter Immunzellen hemmt, eignet sich vor allem bei ausgeprägter Gelenk- und Hautbeteiligung. Azathioprin hemmt die Purin­synthese und wird häufig eingesetzt, wenn eine längerfristige Erhaltungstherapie erforderlich ist oder bei bestehender beziehungsweise geplanter Schwangerschaft. Mycophenolat (off Label) hemmt selektiv die Proliferation von T- und B-Lymphozyten und kommt insbesondere bei schwereren Organmanifestationen zum Einsatz.

Einen wichtigen Stellenwert nehmen B-Zell-gerichtete Therapien ein. Belimumab hemmt den B-Zell-stimulierenden Faktor (B lymphocyte stimulator) und reduziert dadurch die Autoanti­körperspiegel sowie die Häufigkeit von Krankheitsschüben.

Mit Anifrolumab steht ein weiterer zielgerichteter Therapieansatz zur Verfügung. Der Antikörper bindet an den IFN-α-Rezeptor und unterbricht damit einen Signalweg, der als wichtiger Treiber der Erkrankung gilt. Die Leitlinie sieht den Einsatz als Add-on-Therapie vor, wenn extrarenale Organe betroffen sind oder ein hoher Glucocorticoid-Bedarf besteht.

Die Lupusnephritis (LN) zählt zu den schwerwiegendsten Organmanifestationen und erhöht das Risiko für chronische Niereninsuffizienz und kardiovaskuläre Ereignisse sowie die Mortalität. Die Behandlung mit Immunsup pres­siva und renoprotektiven Therapeu­tika zielt darauf ab, den fortschreitenden Verlust von Nephronen möglichst früh zu verhindern und die Nierenfunktion langfristig zu erhalten. Zur renoprotektiven Begleittherapie zählen etwa ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker, um Blutdruck und Proteinurie zu reduzieren. Zusätzlich kommen SGLT2-Inhibitoren zum Einsatz.

Hydroxychloroquin gehört, sofern keine Kontraindikationen bestehen, zur Basistherapie einer LN. Bei Patienten mit einer geschätzten glomeru­lären Filtrationsrate (eGFR) von < 30 mL/min/1,73 m2 wird empfohlen, die Dosis um 50 Prozent zu reduzieren. Bei einer aktiven proliferativen LN, ­einer sehr schweren Nierenkompli­kation, empfiehlt die Leitlinie als Initial­therapie Mycophenolat oder intra­venöses Cyclophosphamid, jeweils in Kombination mit Glucocorticoiden.

Spricht die Erkrankung auf die Standardtherapie nicht ausreichend an, können verschiedene Alterna­tiven erwogen werden, etwa die Umstellung der bisherigen Therapie oder eine ­B-Zell-depletierende Behandlung, zum Beispiel mit Rituximab oder Obinutu­zumab.

Eine wichtige Differenzialdiagnose ist der medikamenteninduzierte Lupus erythematodes, der sich nach dem Ab­setzen des auslösenden Arzneistoffs meist wieder zurückbildet. Vermutlich verändern bestimmte Arzneistoffe bei genetisch empfänglichen Personen die Immunregulation und fördern so die Bildung von Auto­antikörpern.

Anders als beim klassischen SLE sind beim medikamenteninduzierten Lupus schwere Organmanifestationen selten. Typischerweise entwickelt er sich erst nach Monaten oder Jahren der Ein­nahme. Die Symptome ähneln häufig denen des SLE, etwa Gelenk- und Muskelschmerzen, Fieber, Müdigkeit sowie seröse Entzündungen wie Pleuritis oder Perikarditis. Hautveränderungen können ebenfalls auftreten, sind jedoch weniger charakteristisch als beim SLE.

Zu den klassischen Auslösern zählen unter anderem Chinidin, Chlorpromazin, Hydralazin, Isoniazid und Procain­amid. Auch TNF-α-Inhibitoren können ein lupusähnliches Syndrom auslösen. Patienten sollten verdächtige Medi­kamente jedoch niemals eigenständig absetzen, sondern zuvor ärztliche Rücksprache halten.

Eine kontinuierliche, patientennahe Betreuung in der Apotheke kann dazu beitragen, die Therapie sicherer zu machen und die Lebensqualität von SLE-Patienten langfristig zu erhalten.

Lassen die Beschwerden unter der Behandlung nach, sinkt bei manchen Patienten die Therapietreue. Im Beratungsgespräch kann das Apothekenteam vermitteln, dass die Medikamente dauerhaft eingenommen werden sollten, um nicht nur Symptome zu kontrollieren, sondern auch Krankheitsschübe und langfristige Organschäden zu verhindern. Ebenso wichtig sind Informationen zu möglichen unerwünschten Wirkungen und empfohlenen Kontrolluntersuchungen.

Unter Hydroxychloroquin besteht ein geringes, mit Therapiedauer und Dosis jedoch steigendes Risiko für eine Retinopathie. Regelmäßige augenärztliche Vorsorgeuntersuchungen sind daher wichtig. Da viele Patienten Immunsuppressiva oder Biologika erhalten, sollten Infektzeichen wie Fieber oder Husten zeitnah ärztlich abgeklärt werden.

Topische nicht steroidale Antirheumatika (NSAR) können bei lokal begrenzten Muskel- oder Gelenk­beschwerden eine sinnvolle Ergänzung sein. Systemische NSAR sollten wegen möglicher Risiken für Nieren, Magen-Darm-Trakt und Herz-Kreislauf-System nur nach ärztlicher Rücksprache und möglichst kurzzeitig angewendet werden. Bei Lupusnephritis sind potenziell nephrotoxische Arzneimittel wie NSAR zu vermeiden.

Darüber hinaus kann das Apothekenteam zu einem gesundheitsfördernden Lebensstil motivieren. Wichtig ist insbesondere ein konsequenter ­Sonnenschutz, da UV-Strahlung Krankheitsschübe auslösen oder verstärken kann. Zudem sollten Patienten auf Nikotin verzichten, da Rauchen die Krankheitsaktivität und das kardio­vaskuläre Risiko erhöht sowie die Wirksamkeit von Hydroxychloroquin beeinträch­tigen kann.

Moderates Ausdauer- und Kraft­training kann ausdrücklich empfohlen werden. Es kann Fatigue lindern, das kardiovaskuläre Risiko senken sowie Muskeln und Knochen stärken. Zudem sollten Patienten auf ein normales Körpergewicht achten und Blutdruck, Blutzucker sowie Blutfettwerte regelmäßig kontrollieren lassen, da SLE mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko verbunden ist.

Auch das OTC-Sortiment bietet Möglichkeiten, die Therapie sinnvoll zu ergänzen. Regelmäßige Kontrollen des Vitamin-D-Spiegels und gegebenenfalls eine Supplementation können sinnvoll sein, da die Patienten Sonnenlicht meiden sollen. Ebenso ist auf eine ausreichende Calciumversorgung zu achten, da Glucocorticoide das Osteoporoserisiko erhöhen.

Darüber hinaus kann das Apothekenteam zu einem vollständigen Impfschutz raten und die Patienten dazu ermutigen, empfohlene Impfungen wahrzunehmen.