 |  | Theo Dingermann |
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20.08.2026 07:00 Uhr |
Historisch stammen viele zyklische Peptide aus Bakterien, Pilzen, Pflanzen oder marinen Organismen. Zu den bekannten pharmakologischen Funktionen zählen antibiotische, antimykotische, immunsuppressive, antitumorale und hormonelle Wirkungen. Naturstoffe liefern dabei nicht nur fertige Leitstrukturen. Sie demonstrieren auch, welche ungewöhnlichen Bausteine und Ringarchitekturen biologisch möglich sind: D-Aminosäuren, N-alkylierte Rückgrate, β-Aminosäuren, Depsipeptidbindungen und komplexe Vernetzungen.
Ihre Totalsynthese bleibt jedoch anspruchsvoll. In der Regel wird zunächst eine lineare Vorstufe durch Festphasen-Peptidsynthese aufgebaut. Anschließend folgt die Makrozyklisierung entweder an der Festphase oder in Lösung. Die Wahl der Ringverschlussstelle ist keineswegs trivial. Ungünstige Vororganisation kann zur Bildung von Oligomeren führen; reaktive Seitenketten müssen orthogonal geschützt werden; aktivierte Aminosäuren können epimerisieren.
Die Substanzklasse scheint einen bislang schlecht erschlossenen chemischen Raum systematisch zugänglich zu machen. Statt einen Naturstoff mühsam abzuwandeln, lassen sich hochdiverse Bibliotheken gegen ein bestimmtes Protein selektieren. Treffer liefern häufig bereits hohe Affinitäten; nachfolgende Synthesezyklen können Stabilität, Löslichkeit, Permeabilität und pharmakokinetische Eigenschaften parallel optimieren. Zyklische Peptide werden dadurch von seltenen Naturstoffkuriositäten zu einer programmierbaren Wirkstoffmodalität.
Die orale Verfügbarkeit ist zugleich das prominenteste Versprechen und die härteste Bewährungsprobe. Peptide treffen nach dem Schlucken auf Magensäure, Verdauungsproteasen, die Schleimschicht und die dicht geschlossene Darmepithelbarriere. Ihre zahlreichen Amidbindungen erzeugen viele Wasserstoffbrückendonoren und -akzeptoren. Das verbessert die Wasserlöslichkeit, erschwert aber die Passage durch die lipophile Zellmembran.
Zyklisierung kann beide Hauptprobleme abmildern. Sie erschwert den enzymatischen Zugriff und erlaubt Konformationen, in denen polare Gruppen durch intramolekulare Wasserstoffbrücken abgeschirmt werden. Auch N-Methylierungen können Wasserstoffbrückendonoren beseitigen und so die Proteasestabilität erhöhen. Zudem werden D-Aminosäuren, hydrophobe Seitenketten, Esterbindungen und gezielt gesetzte stereochemische Elemente genutzt.
Doch diese Stellschrauben sind eng gekoppelt. Mehr Hydrophobie kann die Membranpassage verbessern, zugleich aber Löslichkeit, Formulierbarkeit und metabolische Stabilität verschlechtern. Die Optimierung verläuft daher selten entlang einer einfachen Regel. Entscheidend ist die Gesamtarchitektur und nicht die bloße Zahl einzelner Methylgruppen oder hydrophober Reste.
