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Geschützt vor Covid-19?

Wie man Immunität nachweist

Eine Immunität gegen einen bestimmten Erreger wird klassischerweise über Antikörper nachgewiesen. Die entsprechenden Antikörpertests haben bei SARS-CoV-2 aber Defizite. Können T-Zell-Tests in Zukunft aushelfen?
Theo Dingermann
Christina Hohmann-Jeddi
21.05.2021  18:00 Uhr

Immer mehr Menschen sind bereits geimpft oder von einer Coronainfektion genesen. Sie haben einen Immunschutz gegen das Coronavirus – sie erkranken bei einer SARS-CoV-2-Infektion seltener schwer und übertragen das Virus seltener als Personen, die noch keinen Kontakt mit dem Erreger hatten. Immunisierte sollen daher in Zukunft andere Rechte haben als Nichtimmunisierte.

Wie lässt sich aber Immunität nachweisen? Bei der Ausbildung einer Immunität gegen das Coronavirus spielen sowohl die humorale als auch die zelluläre Immunantwort eine wichtige Rolle. Beide werden mit verschiedenen Tests nachgewiesen.

Antikörpertests: einfach, aber wenig zuverlässig

Am einfachsten – aber nicht unbedingt am zuverlässigsten – sind Tests, mit denen das Vorhandensein von Antikörpern nachgewiesen wird. Diese Tests sind neben den Labortests auch als Schnelltest nach dem Prinzip der deutlich besser bekannten Antigentests verfügbar. Verwendet wird Kapillarblut, das auf einen Träger geträufelt wird. Die Serumbestandteile verteilen sich dann mithilfe von Kapillarkräften über die Trägerfolie, auf der an bestimmten Stellen Antigene (zum Beispiel das Spike-Protein) fixiert sind. Sind in dem Serum Antikörper gegen das Spike-Protein vorhanden, werden diese durch die Antigenmoleküle festgehalten und der Komplex von Antigen und Antikörper kann leicht über eine Farbeaktion sichtbar gemacht werden.

Inzwischen gibt es eine Vielzahl von Antikörpertests zur Detektion verschiedener Immunglobulinklassen (IgG, IgM, IgA oder Kombinationen), die entweder gegen das Spike-Protein oder das Nucleocapsid-Protein von SARS-CoV-2 gerichtet sind. An der Zuverlässigkeit der Tests gab es zu Beginn der Pandemie Kritik, wie auch die PZ berichtete. Die Situation habe sich in der Zwischenzeit nicht deutlich verbessert, sagte der Virologe und medizinische Mikrobiologe Professor Dr. Heinz-Hubert Feucht vom AescuLabor in Hamburg nun gegenüber der PZ. Das zeigt auch eine aktuelle Publikation aus dem »Journal of Clinical Microbiology«. Dieser zufolge liegt die Sensitivität, also der Anteil der Antikörperpositiven, die korrekt erkannt werden, bei den 15 untersuchten Antikörpertests zwischen 78 und 96,7 Prozent. Beim Nachweis von IgM-Antikörpern erreichte der beste Test eine Sensitivität von 82,7 Prozent. »Die Aussagekraft ist gering«, sagte Feucht.

Ein weiteres Problem der Antikörpertests ist, dass die Antikörperlevel mit der Zeit sinken und eventuell unter die Nachweisgrenze fallen können. Zumindest für IgM und IgA ist dies nachgewiesen. In einer chinesischen Untersuchung konnten bei 532 Personen mit PCR-bestätigter Coronainfektion in der Anamnese nur bei 15,8 Prozent IgA-Antikörper nachgewiesen werden. Dieser Anteil sank dann innerhalb von zwei Monaten auf 9,9 Prozent und innerhalb von weiteren sechs Monaten auf 3,5 Prozent ab. Für IgM war der Abfall noch deutlicher.

Dagegen scheinen IgG-Titer den neuen Daten zufolge über einen längeren Zeitraum (etwa zehn Monate) recht stabil zu bleiben, was einen Nachweis auch lange nach einer Infektion erlaubt. Zu beachten ist aber, dass sich die Antikörperantwort auf eine Impfung von der auf eine natürliche Infektion unterscheidet. Da bei einer Impfung mit einem der vier in der EU zugelassenen Covid-19-Impfstoffe das Spike-Protein des Coronavirus die einzige Zielstruktur für das Immunsystem ist, können Antikörpertests auf das Nucleocapsid-Protein bei Geimpften nicht positiv ausfallen. Darauf wies Dr. Michael Müller, Vorstandsvorsitzender der Akkreditierten Labore in der Medizin (ALM) kürzlich bei einer Pressekonferenz hin.

Auch er betonte, dass die Aussagekraft der Tests nicht optimal sei. Gerade bei milden Verläufen könnte die Antikörperproduktion auf das Coronavirus so gering sein, dass Antikörpertests trotz positiver PCR-Testung negativ ausfielen. Diese Konstellation habe man häufig gesehen. Zudem könne ein Antikörpertest auch über Keuzreaktivität falsch positiv ausfallen, sagte Müller. Vor diesem Hintergrund sei es gut, dass der Genesenenstatus über einen positiven PCR-Nachweis definiert werde und nicht über Antikörpertests.

Bei den genannten Problemen der Antiköpertests stellt sich die Frage: Lässt sich eine Immunität auf eine andere Art nachweisen? Neben der Bildung von spezifischen Antikörpern induzieren eine Infektion oder eine Impfung zusätzlich auch die Bildung spezifischer T-Zellen. Eine Subgruppe dieser Zellen bildet einen Teil des Immungedächtnisses, das nach einem erneuten Antigenkontakt die Reaktionsfähigkeit schnell und nachhaltig aktiviert. Es springt ein, wenn nach einer Weile die schützenden Antikörpertiter gesunken sind.

Auskünfte über den zellulären Arm des Immunsystems und das Immungedächtnis geben Antikörpertests nicht. Daher wäre ein Nachweis der SARS-CoV-2-spezifischen T-Zellen von enormer Bedeutung. An entsprechenden Tests wird bereits gearbeitet.

Testprinzip, das sich bei Tuberkulose bewährt hat

Die T-Zellen des Immungedächtnisses werden nicht direkt nachgewiesen. Vielmehr setzt man hier sogenannte Interferon-γ-Release Assays (IGRA) ein – ein altes Prinzip, das für Tuberkulosetests verwendet wird. Diese Assays messen die spezifische Freisetzung (Release) des Botenstoffs γ-Interferon durch T-Zellen, die spezifisch durch Exposition mit einem Antigen aktiviert wurden.

Hierzu inkubiert man heparinisiertes Vollblut mit Bestandteilen des Erregers, gegen den ein Immungedächtnis bestehen sollte. Sind in der Blutprobe spezifische T-Zellen gegen den Erreger vorhanden, binden die Erregerkomponenten an die T-Zellen und aktivieren diese. Dadurch schütten sie γ-Interferon (IFN-γ) aus, das in der Folge durch einfache immunologische Verfahren (ELISA, ELISPOT Assay oder Durchflusszytometrie) nachgewiesen und quantifiziert werden kann. Der Nachweis von IFN-γ liefert Rückschlüsse darüber, ob und in welchem Maß eine spezifische gegen den Erreger gerichtete T-zelluläre Immunabwehr vorhanden ist. Ein Ergebnis erhält man nach circa 8 bis 24 Stunden.

Bisher werden IGRA hauptsächlich zum Nachweis einer Immunität gegen das Tuberkulosebakterium oder gegen das zu den Herpesviren zählende Cytomegalievirus eingesetzt. Jetzt kamen aber bereits erste Testsysteme auf den Markt, die ein Immungedächtnis gegen SARS-CoV-2 detektieren sollen. So brachte die deutsche Diagnostikfirma Euroimmun im Januar ein SARS-CoV-2-Testsystem zur Bestimmung der T-Zellreaktion auf den Markt. Dieser IGRA-Test ist aber laut Hersteller nur für Forschungszwecke gedacht. Es könne im Labor sowohl manuell als auch automatisiert durchgeführt werden, heißt es in einer Mitteilung des Unternehmens. Der Hersteller hofft, dass »das Testsystem in wissenschaftlichen Studien zur Beurteilung der zellulären Immunantwort bei Covid-19-Patienten oder -Geimpften« hilfreich sein könnte.

Auch das deutsch-niederländische Unternehmen Qiagenstellte bereits im Dezember 2020 seinen Test QuantiFERON SARS-CoV-2 RUO vor, mit dem T-Zell-Reaktionen des menschlichen Immunsystems auf das Coronavirus nachgewiesen werden können. Der Test könne Forschern helfen, »mehr über Immunitätsniveaus und Krankheitsverläufe herauszufinden«, teilte das Unternehmen mit. Er ist also auch für Forschungszwecke bestimmt. Weitere Unternehmen arbeiten an ähnlichen Tests, sodass vermutlich noch weitere Systeme folgen könnten.

Wie weit verbreitet sind diese Tests derzeit? ALM-Vorstandsvorsitzender Müller sagte hierzu: »Das sind sehr aufwendige zelluläre Tests, die nicht flächendeckend eingesetzt werden und speziellen Fragestellungen vorbehalten sind.«

Feucht bestätigte das: Diese Tests würden bislang kaum eingesetzt, außer in medizinischen Hochschulen. Die Wertigkeit solcher Untersuchungen außerhalb von Studien sei unklar. Kommerzielle T-Zell-Tests, die außerhalb von Speziallabors eingesetzt werden könnten, gebe es bislang nicht. Seiner Erfahrung nach seien die T-Zell-Tests mit Ausnahme des IGRA bei Tuberkulose nicht verlässlich gewesen. Es gebe kaum angebotene, validierte T-Zell-Tests gegen andere Erreger. »So etwas herzustellen ist nicht so einfach«, sagte Feucht.

Testen auf Impferfolg

Wann ist der Nachweis einer Immunität eigentlich nötig? Um einen Genesenenstatus zu definieren, wird nicht auf Immunität geprüft. Hier zählt der positive PCR-Nachweis. Auch nach Impfungen sollte nicht generell auf eine Immunität getestet werden, heißt es vom Robert-Koch-Institut (RKI). Denn derzeit seien für Geimpfte keine Korrelate für eine Immunität definiert, sodass kein Schwellenwert angegeben werden könne, ab dem ein sicherer Schutz angenommen werde.

Diese Einschätzung unterstützten die ALM grundsätzlich, betonte Müller. Bei keiner Impfung gebe es eine generelle Empfehlung, den Impferfolg zu überprüfen. In Einzelfällen, etwa bei Immunsupprimierten, könne ein Nachweis der Immunität gegen SARS-CoV-2 aber eventuell hilfreich sein.

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