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SARS-CoV-2-Varianten

Wie man Covid-19-Impfstoffe anpassen kann

Es häufen sich die Hinweise, dass neue SARS-CoV-2-Varianten eine durch Impfstoffe oder durch Infektion erzeugte Immunität umgehen können. Müssen die Covid-19-Impfstoffe jetzt oder regelmäßig aktualisiert werden und wie könnte das aussehen? Die Herstellerfirmen arbeiten bereits an Lösungen.
Theo Dingermann
03.02.2021  18:00 Uhr

B1.1.7, B.1.351 und P.1 verbreiten sich um die Welt. Es sind vor allem die Coronavirus-Varianten, die in Südafrika und Brasilien identifiziert wurden, die deutlich gemacht haben, dass man SARS-CoV-2-Mutanten sehr ernst nehmen sollte. Denn tatsächlich scheint es Mutationen zu geben, die die Wirkung von Antikörpern teilweise deutlich unterlaufen. Vor allem die Mutation E484K im Spike-Protein scheint für den Immun-Escape verantwortlich zu sein. Daher ist es nicht mehr abwegig, über eine regelmäßige Aktualisierung der Impfstoffe gegen das Coronavirus nachzudenken, so wie es ja in extremer Art für die Influenza-Impfstoffe der Fall ist.

Momentan bestimmt die Ende 2020 in Südafrika identifizierte 501Y.V2-Variante, die auch unter dem Namen B.1.351 bekannt ist, die Geschwindigkeit dieser Diskussion. Denn immer klarer wird, dass diese Variante die hervorragende Schutzwirkung der aktuellen Impfstoffe signifikant unterläuft. In welchem Ausmaß ist noch unklar. Am klarsten hat dies eine Studie zum Impfstoff der Firma Novavax demonstriert. Zeigte dieser Protein-basierte Impfstoff gegenüber der klassischen Virusvariante noch eine Wirksamkeit von etwa 95 Prozent, sank die Wirksamkeit auf 50 Prozent gegenüber der 501Y.V2-Variante.

Derartige Wirksamkeitseinbußen kann man nicht ignorieren, sodass sich jetzt eigentlich nicht mehr die Frage stellt, ob von Zeit zu Zeit Anpassungen der Impfstoffe erforderlich sind, sondern bestenfalls die Frage, wie oft und wann dies zu geschehen hat.

Auf welcher Entscheidungsbasis haben Impfstoffanpassungen zu erfolgen?

Die Meinungen, wann es Zeit für eine Impfstoffanpassung ist, gehen durchaus auseinander. Die Forscher fangen gerade erst an zu lernen, wie verschiedene Mutationen die Reaktion auf den Impfstoff verändern und wie evolutionäre Kräfte die Ausbreitung von Mutationen verursachen können. »Ich würde die Impfstoffe jetzt sicher nicht aktualisieren«, sagt beispielsweise Professor Dr. Paul Bieniasz, Virologe an der Rockefeller Universität in New York City gegenüber »Nature News«.

Demgegenüber vertritt Professor Dr. Kanta Subbarao, eine Virologin am Peter Doherty Institut in Melbourne, die dort auch das World Health Organization Collaborating Centre for Reference and Research on Influenza leitet, die Meinung, dass ein Modell für Covid-19-Impfstoff-Updates dem Schema folgen könnte, das für die saisonalen Grippeimpfstoffe jährlich angewandt wird.

Wie werden die Impfstoffe aktualisiert?

Fast alle Impfstoffkandidaten nutzen das Spike-Protein als Antigen für das Training des Immunsystem. Varianten wie die 501Y.V2-Mutante tragen allerdings genau in diesem Genombereich ihre Mutationen. Eine naheliegende Möglichkeit besteht darin, die alten Versionen des Spike-Proteins in den Impfstoffen durch eine aktualisierte Variante zu ersetzen. Bei den mRNA-Vakzinen müsste dann nur die Basensequenz an den entscheidenden Stellen angepasst werden. Alternativ könnten auch beide Varianten des Spike-Proteins appliziert werden. Das Ergebnis wäre dann ein multivalenter Impfstoff, ein Konzept, das prinzipiell gut etabliert ist.

Erst heute kündigten die Unternehmen Curevac und GSK in einer Pressemitteilung an, mehrere mono- und multivalente mRNA-Impfstoffkandidaten entwickeln zu wollen, um die aufkommenden Virusvarianten zu adressieren, sowohl bei Nutzung in pandemischen als auch endemischen Zeiten. Die Entwicklung soll sofort starten, sodass mit einer Marktzulassung für das Jahr 2022 gerechnet werden kann, wenn das Konzept trägt. 

Die Zulassung einer modifizierten Vakzine ist aber kein Selbstläufer. Denn eine Veränderung der Struktur des Spike-Proteins beinhaltet durchaus auch Risiken, die es auszuräumen gilt. So ist sicherzustellen, dass solche Änderungen keine unerwarteten Auswirkungen auf die Reaktion des Immunsystems auf den neuen Impfstoff haben. Mit anderen Worten: Die Impfstoffvarianten sind in jedem Fall intensiv klinisch zu testen. Wie viele klinische Daten zu erheben sind, um ein Update eines Covid-19-Impfstoffs zuzulassen, muss noch diskutiert und entschieden werden. Die jährlich angepassten saisonale Grippeimpfstoffe erfordern normalerweise keine neuen klinischen Studien. Aber mit diesen Impfstoffen haben die Aufsichtsbehörden jahrzehntelange Erfahrungen, was für Covid-19-Impfstoff natürlich nicht der Fall ist.

Bei den mRNA-Impfstoffen wie die Produkte von Biontech und Moderna gelte die Zulassung nur für eine spezifische mRNA, sagte der Präsident des Paul-Ehrlich-Instituts, Professor Dr. Klaus Cichutek, vor Kurzem beim Fortbildungskongress Pharmacon@home. Veränderte RNA-Moleküle bräuchten eine Erweiterung der Zulassung. Welche Nachbeobachtungen in der Klinik und Präklinik hierfür nötig seien, werde unter Regulatoren stark diskutiert, berichtete er.  Vorbereitet sei dies aber »geistig und von der Technologie her« bereits. 

Hilfreiche wäre es prinzipiell, heißt es in dem »Nature News-Artikel«, wenn zuverlässige Surrogate in Form von »Schutzkorrelaten« gefunden würden. Hier bieten sich messbare Merkmale einer Immunantwort an, wie eine bestimmte Menge neutralisierender Antikörper. Sollten sich solche Marker tatsächlich validieren lassen, ließe sich sehr viel rationaler abschätzen, wie umfangreich klinische Studien nach den derzeit angewandten Kriterien anzusetzen sind.

Die Firma Moderna jedenfalls glaubt, dass klinische Wirksamkeitsstudien von Vakzin-Varianten mit Hunderten statt Tausenden Teilnehmern möglich sein könnten. Dennoch geht man derzeit davon aus, die Entwicklung einer Impfstoff-Variante eines mRNA-Impfstoffs bis zur Erteilung der Marktzulassung etwa fünf Monate dauern wird.

Wie werden Geimpfte auf aktualisierte Impfstoffe reagieren ?

Bisher weiß man noch nicht, wie eine Person, die vollständig mit einem Covid-19-Impfstoff der ersten Generation geimpft wurde, auf einen neuen Impfstoff gegen eine neue Variante reagieren wird. Zum Teil entwickeln Menschen, die eine komplette Grundimmunisierung erhalten haben, auf die erste Variante eines Erregers, gegen die sie geimpft wurden, eine robustere Immunantwort als auf nachfolgende Varianten. Das könnte bedeuten, dass aktualisierte Impfstoffe eine suboptimale Immunantwort auslösen.

Allerdings gibt es wohl Anzeichen dafür, dass zumindest für RNA-Impfstoffe dieses Problem nicht bestehen könnte. Aus bisher unklaren Gründen lösen RNA-Impfstoffe eine überraschend komplexe Immunantwort aus. Es deutet sich an, dass durch diesen Impfstofftyp die Bildung von Antikörpern induziert wird, die auf Regionen des Spike-Proteins abzielen, die bei anderen Impfstoffen unerkannt bleiben. Dies könnte bedeuten, dass RNA-Impfstoffe auch besser in der Lage sind, eine ausreichend starke Reaktion auf eine Folgeimpfung zu induzieren.

Es ist auch denkbar, dass eine spezifische Reaktion auf die Spike-Proteinvariante gar nicht erforderlich ist. Nicht auszuschließen ist, dass eine Verstärkung der vorhandenen Immunantwort (Booster) ausreicht, um auch vor der Variante zu schützen. Schließlich sind ja die momentan verfügbaren Impfstoffe in der Lage, zumindest einen Teilschutz zu induzieren.

Was tun die Hersteller von Impfstoffen?

Alle Hersteller von Coronavirus-Impfstoffen nehmen die neuen Herausforderungen sehr ernst und arbeiten an einer Aktualisierung ihrer Impfstoffe. Für mRNA- und DNA-Impfstoffe ist die Strategie vorgegeben: Man gleicht die Basensequenz an. Auch für Vektorimpfstoffe gilt im Prinzip dieser Ansatz. Moderna arbeitet bereits an einer modifizierten mRNA-Vakzine gegen die B.1.351-Variante und testete außerdem die Wirkung einer dritten Impfdosis als Booster.

Andere Hersteller von Impfstoffkandidaten ziehen in Betracht, mehrere virale Targets, also nicht nur das Spike-Protein, als Antigene einzusetzen. Derartige Impfstoffe würden es dem Virus deutlich schwerer machen, einen Immunschutz zu unterlaufen. Ob dieses Konzept allerdings trägt, ist fraglich. Denn es hat sich bereits gezeigt, dass eine Effektivitätseinbuße auch mit Rekonvaleszenten-Serum zu beobachten ist, wenn auf Neutralisierung von Virusvarianten getestet wird.

So wird eventuell das eintreten, was man lange als irrelevant für das SARS-CoV-2-Virus angesehen hatte: eine periodische Anpassung von Impfstoffen an immer wieder neu auftauchende Virusvarianten.

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