Longevity

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Wie lässt sich das Alterungstempo messen?

Die moderne Alternsforschung hat in den vergangenen Jahrzehnten bemerkenswerte Fortschritte erzielt. Zahlreiche Untersuchungen belegen, dass sich die Lebensspanne von Säugetieren durch genetische Veränderungen, Ernährungsinterventionen und Arzneistoffe verlängern lässt. Entscheidend ist dabei, dass viele dieser Interventionen nicht nur das Überleben verlängern, sondern gleichzeitig altersbedingte Erkrankungen und funktionelle Einschränkungen hinauszögern.

Besonders aussagekräftige Ergebnisse stammen aus dem Interventions Testing Program (ITP) des US-amerikanischen National Institute on Aging. In diesem Programm werden potenzielle Anti-Aging-Substanzen unter standardisierten Bedingungen an genetisch heterogenen Mäusen untersucht.

Bislang wurden 14 Wirkstoffe beziehungsweise Wirkstoffkombinationen identifiziert, die bei mindestens einem Geschlecht eine statistisch signifikante Verlängerung der Lebensspanne bewirkten. Besonders eindrucksvoll sind die Ergebnisse mit Rapamycin. Der mTOR-Inhibitor verlängerte die mediane Lebensspanne männlicher Mäuse um 23 Prozent und weiblicher Tiere um 26 Prozent. In Kombination mit dem Alpha-Glucosidase-Hemmer Acarbose stieg die Lebensspanne männlicher Mäuse sogar um 29 Prozent, bei weiblichen Tieren um 22 Prozent.

Auch Acarbose allein zeigte eine bemerkenswerte Wirkung, allerdings mit deutlichen Geschlechtsunterschieden: Während männliche Mäuse im Median 22 Prozent länger lebten, betrug der Effekt bei Weibchen lediglich 5 Prozent. Weitere positive Ergebnisse wurden unter anderem mit dem SGLT2-Inhibitor Canagliflozin, 17α-Estradiol und Astaxanthin erzielt.

Eine besonders interessante Erkenntnis betrifft den Zeitpunkt des Therapiebeginns. Mehrere Substanzen verlängerten die Lebensspanne selbst dann, wenn die Behandlung erst im fortgeschrittenen Erwachsenenalter der Tiere begonnen wurde. Bei Rapamycin blieb der Überlebensvorteil auch bei einem Therapiebeginn im mittleren Lebensalter weitgehend erhalten. Das deutet darauf hin, dass wesentliche Komponenten biologischer Alterungsprozesse selbst nach längerer Akkumulation altersbedingter Veränderungen pharmakologisch beeinflussbar bleiben.

Allerdings steht die Übertragung dieser Ergebnisse auf den Menschen vor einem grundlegenden Problem: Bislang existiert kein allgemein akzeptiertes Verfahren, mit dem sich unmittelbar feststellen lässt, ob eine Intervention die Geschwindigkeit des Alterns tatsächlich reduziert.

Hier setzt das Konzept der »Aging Rate Indicators« (ARI) an, das die drei renommierten Alternsforscher Professor Dr. Steven N. Austad, Professor Dr. Matt Kaeberlein und Professor Dr. Richard A. Miller jetzt im Fachjournal »Frontiers in Science« publizierten.

Die Forschenden unterscheiden ausdrücklich zwischen klassischen Biomarkern des biologischen Alters und Indikatoren der Alterungsgeschwindigkeit. Während beispielsweise epigenetische Uhren auf Basis von DNA-Methylierungsmustern vor allem den biologischen Alterszustand eines Organismus abschätzen sollen, könnten die ARI anzeigen, ob sich ein Organismus aktuell in einem Zustand verlangsamter Alterung befindet.

Diesen Unterschied veranschaulichen die Forschenden mit einem Vergleich aus der Automobiltechnik: Eine biologische Altersuhr entspricht dem Kilometerzähler, der die bisher zurückgelegte Strecke anzeigt. Ein ARI wäre dagegen mit dem Tachometer vergleichbar, der die momentane Geschwindigkeit misst. Während Veränderungen des biologischen Alters über längere Zeiträume beobachtet werden müssen, könnten geeignete ARI bereits nach vergleichsweise kurzer Behandlung anzeigen, ob eine Intervention einen Zustand verlangsamter Alterung hervorgerufen hat.

Die Grundlage für diesen Ansatz bilden Untersuchungen an verschiedenen Mausmodellen mit verlängerter Lebensspanne. Trotz sehr unterschiedlicher Interventionen, die von Kalorienrestriktion über genetische Veränderungen des Wachstumshormon- und IGF-1-Signalwegs bis zur Behandlung mit Rapamycin oder Acarbose reichen, fanden die Forschenden wiederkehrende molekulare und physiologische Veränderungen.

Besonders auffällig sind Veränderungen des Fettgewebes. In mehreren Modellen langlebiger Mäuse steigt die Expression des mitochondrialen Entkopplungsproteins UCP1 im braunen und teilweise auch im weißen Fettgewebe. Gleichzeitig verschiebt sich das Verhältnis entzündungsfördernder zu entzündungshemmenden Makrophagen zugunsten eines weniger inflammatorischen Milieus.

Auch auf Ebene intrazellulärer Signalwege zeigen sich Gemeinsamkeiten. Dazu zählen eine verminderte Aktivität des mTORC1-Komplexes, Veränderungen der MEK/ERK- und p38-Signalwege sowie eine verstärkte cap-unabhängige Synthese bestimmter Proteine.

Ein entscheidender Vorteil solcher Alterungsrate-Marker wäre die erhebliche Beschleunigung präklinischer Untersuchungen. Nach Einschätzung der Forschenden könnten validierte ARI die Untersuchungsdauer auf ungefähr ein Viertel der derzeitigen Untersuchungsdauer reduzieren und die Kosten auf etwa ein Zwanzigstel senken.

Besonders vielversprechend erscheint die Kombination von Metabolomik und maschinellem Lernen. Die Forschenden beschreiben eine Untersuchung, in der anhand von 1051 metabolischen Merkmalen im Blutplasma von Mäusen ein Vorhersagemodell entwickelt wurde. Der verwendete Algorithmus wurde mit Daten aus vier unterschiedlichen Anti-Aging-Interventionen trainiert und anschließend an einer fünften, zuvor nicht berücksichtigten Intervention getestet.

Das Modell konnte anhand metabolischer Veränderungen die Zugehörigkeit zu einer Gruppe mit lebensverlängernder Behandlung erkennen. Allerdings beruhte das Modell auf gruppenbezogenen Schätzungen der Lebensverlängerung und nicht auf tatsächlich beobachteten individuellen Lebensspannen.

Für die klinische Entwicklung wären vor allem Marker interessant, die sich unkompliziert im Blut bestimmen lassen. Mit Irisin und GPLD1 stehen bereits zwei entsprechende Kandidaten zur Verfügung. Darüber hinaus könnten metabolomische und proteomische Analysen weitere Substanzen identifizieren, deren Konzentrationen einen Zustand verlangsamter Alterung widerspiegeln.

Die Forschenden plädieren für eine konsequent evidenzbasierte Entwicklung von Anti-Aging-Interventionen. Ziel müsse nicht allein eine Verlängerung der Lebensspanne sein, sondern vor allem eine Verzögerung altersbedingter Erkrankungen und funktioneller Einschränkungen.