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mRNA-Vakzine

Warum der Curevac-Impfstoff floppte

Modifizierte RNA erhöht die Verträglichkeit

Um die Verträglichkeit von mRNA-Impfstoffen zu erhöhen, sind zwei Ansätze denkbar. Der eine wird von Biontech/Pfizer und von Moderna genutzt und besteht in der Modifikation der mRNA.

2005 konnten Dr. Katalin Kariko und Mitarbeiter der University of Pennsylvania in Philadelphiain grundlegenden Studien zeigen, dass viele in menschlicher RNA natürlicherweise vorkommenden Basenmodifikationen, zum Beispiel Pseudouridin, Thiouridin oder 5-Methylcytidin, das immunstimulierende Potenzial der RNA senken. Diese Nukleobasenmodifikationen reduzieren die TLR-3-Aktivierung und steigern zudem die Proteinproduktion aus den synthetischen mRNA. Das gilt auch für die natürlicherweise nicht vorkommende Basenmodifikation N1-Methyl-Pseudouridin (m1Ψ).

Im Falle der Covid-19-Impfstoffe von Biontech/Pfizer und von Moderna wird eine mit m1Ψ modifizierte mRNA verwendet. In diesen beiden Impfstoffen sind alle U-Nukleobasen, sowohl in den untranslatierten Regionen als auch im kodierenden Bereich durch m1Ψ ausgetauscht. Die modifizierte Nukleobase m1Ψ trägt dazu bei, mRNA-Impfstoffe von dem unspezifischen Immunsystem teilweise abzuschirmen und eine unerwünschte Immunstimulation einzuschränken. Zusätzlich ist nicht ausgeschlossen, dass durch die Modifikation die mRNA auch effizienter translatiert wird.

Die Curevac-Alternative

Im Gegensatz dazu setzte Curevac auf seine »unmodifizierte mRNA-Impfstofftechnologie« RNActive®, wohl auch, weil das Unternehmen aus patentrechlichen Gründen keinen Zugang zu der m1Ψ-Technologie hatte.

Die Forscher des Unternehmens setzten also keine modifizierten Nukleotide ein, sondern veränderten die mRNA-Sequenz. Durch die Modifikation der Nukleotidsequenz der mRNA mit den natürlich vorkommenden Nukleotiden A, G, C und U ließ sich die Proteinexpressionskapazität um vier bis fünf Größenordnungen steigern, ohne die primäre Aminosäuresequenz des S-Proteins zu beeinflussen. Zudem verwendete man ausgewählte untranslatierte Regionen (UTR) am 5’- und 3’-Ende der mRNA, um die Translation zu verbessern und eine ausgewogene Typ-I-IFN-Aktivität sicherzustellen.

Auffällig ist, dass die mRNA, die in dem Curevac-Impfstoff eingesetzt wird, deutlich mehr G- und C-Nukleotide enthält als der korrespondierende virale Genomabschnitt. Während die originale SARS-CoV-2-RNA einen GC-Gehalt von 37 Prozent aufweist, enthält die Curevac-mRNA 63 Prozent GC-Nukleotide.

Von den 1274 Codons, die natürlicherweise die Sequenz des S-Proteins von SARS-CoV-2 definieren, sind in der mRNA des Curevac-Impfstoffs nur 257 hinsichtlich ihrer Sequenz und Position mit der viralen RNA identisch. Diese Sequenzmodifikationen können die Stabilität und die Translationseffizienz steigern. Ob sie auch die Aktivierung des unspezifischen Immunsystem abzuschwächen vermögen, wäre wohl gewollt, ist aber nicht bekannt.

Die zunächst plausibel erscheinende Strategie, sich ausschließlich auf Sequenz- und nicht auf Basenmodifikationen zu verlassen, könnte sich als eine Fehlentscheidung erwiesen haben, wenn sich bestätigen sollte, dass die Limitierung der Dosis die Ursache für die mäßige Impfstoffeffektivität war. Ein »weiter so« erscheint zumindest nicht ratsam.

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