Bipolare Störungen

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Phasengerecht therapieren

Die bipolare Störung ist eine schwere, chronische und rezidivierende affektive Erkrankung. Sie führt zu Störungen von Stimmung, Antrieb, Denken, Schlaf, Leistungsfähigkeit sowie Verhalten und ist charakterisiert durch wiederkehrende biphasische Episoden von Manie oder Hypomanie und Depression.

Man unterscheidet die Bipolar-I- von der Bipolar-II-Störung (1). Eine Bipolar-I-Störung liegt vor, wenn mindestens eine ausgeprägte manische Episode auftritt. Die Manien verlaufen oft schwer und sind behandlungsbedürftig. Häufig sind zusätzlich depressive Episoden.

Bei der Bipolar-II-Störung liegen Hypomanien mit leichteren und weniger auffälligen Symptomen, aber keine Manie vor. Diese Form wird häufig übersehen oder bei wiederkehrenden Depressionen als (unipolare) Depression fehlinterpretiert.

Die Prävalenz der Bipolar-I-Störung beträgt etwa 1 Prozent der Bevölkerung, der Bipolar-II-Störung 1 bis 2 Prozent und des Gesamtspektrums bipolarer Erkrankungen bis zu 5 Prozent. Die Erstmanifestation beginnt meist im Jugend- oder frühen Erwachsenenalter; es gibt Erkrankungspeaks im Alter von 15 bis 24 und von 45 bis 54 Jahren. Manien mit spätem Krankheitsbeginn sind assoziiert mit höherer psychiatrischer und somatischer Komorbidität wie Suizidalität und vaskulären Erkrankungen (2).

Eine manische Episode ist geprägt durch eine deutlich gehobene oder gereizte Stimmung sowie gesteigerte Aktivität. Typisch sind eine ausgeprägte Antriebssteigerung, Rededrang (Logorrhoe), Ideenflucht, distanzloses Verhalten, Selbstüberschätzung mit Größenideen und Risikoverhalten wie exzessive Geldausgaben sowie sexuelle Enthemmung.

Schlafstörungen sind ein zentrales Symptom. Betroffene haben in der Regel ein stark vermindertes Schlafbedürfnis und benötigen nur zwei bis drei Stunden Schlaf. Schlafmangel kann eine Episode verstärken oder auslösen.

Im Gegensatz dazu erleben die Patienten depressive Episoden mit niedergeschlagener Stimmung, Antriebslosigkeit, Interessenverlust, Hoffnungslosigkeit, Schuld- und Insuffizienzerleben sowie Suizidgedanken. Meist bestehen Ein- und Durchschlafstörungen, Früherwachen und ein vermehrtes Schlafbedürfnis (3).

Den Übergang von einer depressiven in eine manische Phase bezeichnet man als Switch. Dieser kann spontan auftreten oder (wie im Fallbeispiel) durch Antidepressiva ausgelöst werden. Frühe Warnzeichen, die auf einen Switch hindeuten, sind steigende Aktivität, vermindertes Schlafbedürfnis mit verkürzter Schlafdauer und zunehmende Reizbarkeit. Fehldiagnosen oder eine falsche Therapie, zum Beispiel eine antidepressive Monotherapie ohne Phasenprophylaxe können diesen Wechsel begünstigen.

Die Ätiologie der bipolaren Störung ist multifaktoriell. Zu den Risikofaktoren gehören genetische Faktoren mit einer hohen Erblichkeit von etwa 60 bis 80 Prozent, Stress und Lebensereignisse als Trigger für Episoden, Schlaf-Wach-Rhythmusstörungen und Substanzkonsum, zum Beispiel von Alkohol und Drogen. In der Bildgebung des Gehirns wurden auch strukturelle, funktionelle und neurobiologische Veränderungen wie die Dysregulation von Neurotransmittern festgestellt (4, 5).

Das Risiko für eine bipolare Störung ist assoziiert mit einer positiven Familienanamnese für diese Störung, Substanzmissbrauch und Angststörungen. Studien zeigen ein gemeinsames genetisches Risiko von bipolaren Störungen mit Schizophrenie und Autismus (6).

Die bipolare Störung kann episodisch verlaufen (klare Phasen mit symptomfreien Intervallen) oder chronisch mit anhaltenden Symptomen ohne vollständige Remission. Von Rapid Cycling spricht man, wenn der Patient vier oder mehr Episoden pro Jahr durchlebt.

Die Erkrankung hat einen progredienten Verlauf mit Auswirkungen auf das Funktionsniveau sowie kognitive und medizinische Folgen. Beschrieben sind auch vorzeitige Hirnalterung und ein erhöhtes Demenzrisiko (7, 8).

Die Prognose kann sehr unterschiedlich sein. Günstig wirken sich frühe Diagnose, gute Therapieadhärenz und stabile Lebensumstände aus. Dagegen werden häufige Episoden, späte Diagnose und Substanzmissbrauch als ungünstig erachtet. Die Patienten haben ein deutlich erhöhtes Suizidrisiko, erleben soziale und berufliche Beeinträchtigungen und können erhebliche finanzielle und rechtliche Probleme während manischer Phasen bekommen.

Problematisch sind die Verwechslung mit einer unipolaren Depression, eine späte Diagnose erst nach mehreren Episoden und die Untererfassung von Hypomanien (9, 10).

Die S3-Leitlinie »Diagnostik und Therapie Bipolarer Störungen« (AWMF-Reg.Nr. 038-019; abgelaufen, in Überarbeitung) gibt immer noch eine gute Übersicht über die medikamentöse Therapie (11). Dabei ist die Evidenz für die medikamentöse Therapie der Bipolar-I-Störung deutlich besser als die für die Bipolar-II-Störung. Die therapeutischen Strategien für die Bipolar-II-Störung werden mehrheitlich abgeleitet aus Studien zur unipolaren Depression und zur Bipolar-I-Störung. Ob und inwieweit diese übertragbar sind, wird aktuell intensiv beforscht.

Eine Hypomanie muss nicht medikamentös behandelt werden. Empfohlen wird das Absetzen von potenziell Manie-induzierenden Substanzen, zum Beispiel Antidepressiva, Stimulanzien und Corticosteroiden. Wirksam sind alle Substanzen, die auch zur Therapie der akuten Manie eingesetzt werden (12).

In manischen Phasen haben die Patienten häufig keine oder deutlich weniger Krankheitseinsicht als in den anderen Krankheitsphasen und sind nicht bereit oder in der Lage zu einer Psychotherapie. Daher spielt die medikamentöse Therapie hier eine wichtige Rolle.

Die eingesetzten Substanzen stammen – ähnlich wie in der Phasenprophylaxe – nicht aus einer einheitlichen Wirkstoffgruppe (Tabelle). Empfohlen werden in der S3-Leitlinie der AWMF Antikonvulsiva (Valproat und Carbamazepin), Antipsychotika (meist Zweitgenerations-Wirkstoffe und Aripiprazol, auch Haloperidol) sowie Lithium.

Die Leitlinie des Canadian Network for Mood and Anxiety Treatments (CANMAT, 2023) empfiehlt in erster Wahl Lithium, Quetiapin, Valproat, Asenapin, Aripiprazol und Risperidon (vergleichbar mit der S3-Leitlinie der AWMF). Zusätzlich werden Paliperidon und Cariprazin empfohlen. In erster Wahl empfiehlt die CANMAT-Leitlinie auch Kombitherapien (in der S3-Leitlinie nur als Eskalation), so die Kombination eines Antipsychotikums mit Lithium oder Valproat (11, 13). Bei den Empfehlungen in der CANMAT-Leitlinie ist immer der Zulassungsstatus in Deutschland zu berücksichtigen.

Olanzapin, Carbamazepin, Ziprasidon und Haloperidol finden sich in der S3-Leitlinie der AWMF noch als erste Wahl, aber in der CANMAT-Leitlinie nur noch als zweite Wahl. Dies gilt auch für Olanzapin plus Lithium oder Valproat sowie für Lithium plus Valproat.

Mittel dritter Wahl laut CANMAT sind unter anderem Clozapin und Kombinationen mit Haloperidol; diese Optionen finden sich in der S3-Leitlinie der AWMF nicht. Allopurinol findet man in der AWMF-Leitlinie in Kombination mit Lithium oder Valproat; es wird in der CANMAT-Leitlinie nicht mehr empfohlen. Gleiches gilt für Omega-3-Fettsäuren.

Die Evidenz für Kombinationstherapien ist noch gering im Vergleich zu Monotherapien, aber sie werden in der Praxis häufiger eingesetzt. Kombinationen sind bei vergleichbarer Verträglichkeit effizienter als eine Monotherapie (14). Lithium hat bei akuten Manien eine längere Latenzzeit bis zum Wirkeintritt, sodass es häufig in den ersten Tagen oder Wochen mit einem Antipsychotikum kombiniert wird.

Zu beachten sind insbesondere Interaktionen (cave Carbamazepin) und additive Nebenwirkungen wie Gewichtszunahme unter Valproat, Olanzapin, Quetiapin und Lithium.

Lithium hat neben der stimmungsstabilisierenden Wirkung zusätzlich einen gut belegten antisuizidalen Effekt. Seine nephrotoxische Nebenwirkung wird immer wieder kritisch diskutiert. Jedoch kann eine unter Lithium reduzierte Nierenfunktion beim Absetzen wieder aufs Ausgangsniveau zurückkehren. Eingeschränkt ist dies jedoch bei einer chronischen Nierenfunktionsstörung.

Risikofaktoren für Nierenschäden sind ein erhöhter Blutdruck, höheres Alter sowie eine Langzeittherapie mit Lithium (17). Umso wichtiger ist die Früherkennung von Nierenschäden vor Auftreten einer chronischen Störung. Lithium muss auch bei einer eingetretenen (chronischen) Nierenfunktionsstörung nicht zwingend abgesetzt werden; entscheidend sind die Risiko-Nutzen-Abwägung sowie eine enge Abstimmung zwischen Psychiater und Nephrologen (18).

Schon in der akuten Phase sollte die Phasenprophylaxe perspektivisch mitgedacht werden. Einige Substanzen, die in der Phasenprophylaxe eingesetzt werden, sind nur zugelassen, wenn sie in der Akutphase Wirkung zeigten (Tabelle).

In der Regel werden sogenannte Stimmungsstabilisatoren eingesetzt. Dazu zählen Lithium, Antipsychotika der zweiten Generation und Partialagonisten sowie einige Antikonvulsiva. Aufgrund der Heterogenität der Substanzen kann kein allgemeingültiger Wirkmechanismus beschrieben werden.

Leitliniengerecht wird primär Lithium empfohlen (S3-Leitlinie der AWMF), mit geringerem Empfehlungsgrad auch Quetiapin oder Lamotrigin (nur bei BP-II und Rapid Cycling). Ebenfalls geringere Empfehlungsgrade haben Carbamazepin, Valproat, Aripiprazol, Risperidon, Paliperidon und Olanzapin (bei teilweise fehlender Zulassung). Auch für Kombinationstherapien gibt es nur einen geringen Empfehlungsgrad.

Über Lithium und Quetiapin hinaus empfiehlt die CANMAT-Leitlinie den Einsatz von Valproat als Mittel erster Wahl, ebenso wie Lamotrigin, Asenapin, Aripiprazol und Quetiapin oder Aripiprazol plus Lithium oder Valproat. In zweiter und dritter Wahl werden Olanzapin, Depot-Darreichungsformen, Clozapin oder Gabapentin additiv, Lurasidon, Ziprasidon, Aripiprazol plus Lamotrigin oder Carbamazepin empfohlen. Hier ist immer der Zulassungsstatus in Deutschland zu berücksichtigen.

Auch die Kombination Olanzapin plus Fluoxetin wurde positiv bewertet, wobei der Einsatz von Antidepressiva (ohne phasenprophylaktische Substanz in Kombination) immer kritisch zu bewerten ist (19). Es ist immer der Zulassungsstatus in Deutschland zu berücksichtigen.

Evidenzbasierte Strategien für die Therapie der behandlungsresistenten bipolaren Depression (TRBD) gibt es aktuell noch nicht.

Kürzlich hat die International Society for Bipolar Disorders die TRBD definiert als das Ausbleiben eines signifikanten und anhaltenden klinischen Ansprechens nach mindestens zwei zugelassenen und angemessen dosierten pharmakologischen Behandlungen, die über einen ausreichenden Zeitraum unter Einhaltung der Behandlungsvorschriften verabreicht wurden (Definition analog zur therapieresistenten unipolaren Depression) (20). Als therapeutische Optionen werden vor allem Kombinationen genannt, zum Beispiel Lithium plus Lamotrigin, aber auch andere Antikonvulsiva und Antipsychotika. Die Evidenz für andere Kombinationen ist begrenzt, kann aber in Einzelfällen sinnvoll sein; Beispiele sind Pramipexol, Modafinil, N-Acetylcystein, Omega-3-Fettsäuren und L-Thyroxin (20, 21).

Wenn Patienten unzureichend auf die Standardtherapien ansprechen, ohne dass die Kriterien der TRBD erfüllt sind, können Lithium, Levothyroxin oder Quetiapin eingesetzt werden (EMA). Die FDA hat zusätzlich auch Aripiprazol, Brexpiprazol und Cariprazin vorgesehen.

Der Einsatz von Psilocybin und (Es-)Ketamin sowie Brexpiprazol verspricht Erfolge, scheinbar ohne Induktion manischer Phasen (20). Für deren routinemäßigen Einsatz ist die Evidenz jedoch noch unzureichend.

Ketamin parenteral und Esketamin nasal scheinen bei bipolarer Störung mit einer Verbesserung des Outcomes einherzugehen (22, 23) und – ähnlich wie Lithium – suizidpräventiv zu wirken (24). Der Einsatz erfolgt off Label, denn Esketamin ist nur bei der therapieresistenten unipolaren Depression zugelassen. Laut Studien geht die Gabe vermutlich nicht mit einer vermehrten Induktion manischer Phasen einher (20). Aufgrund der fehlenden Zulassung ist es empfehlenswert, die Kostenübernahme vor Therapiestart bei der Krankenkasse zu beantragen.

Beim Rapid Cycling erleiden die Patienten mindestens vier Akutphasen im Jahr – eine hohe Belastung für alle Betroffenen. Die Evidenz für eine optimale Therapie ist noch unzureichend.

Hinweise auf eine Wirksamkeit gibt es für Aripiprazol, Olanzapin und Valproat (akute manische oder gemischte Episoden), für Quetiapin (akute depressive Episoden) sowie für Aripiprazol und Lamotrigin (Phasenprophylaxe) (26). Neuere Studien zeigen einen Effekt von Aripiprazol und Levothyroxin bei refraktärem Rapid Cycling (27).

Auch in Remission ist die Schlafqualität oft beeinträchtigt. Unzureichender Schlaf (Qualität und Quantität) erhöht jedoch das Risiko für ein Rezidiv. Maßnahmen zur Verbesserung des Schlafs sind damit wesentlicher Bestandteil der langfristigen Behandlung.

Häufig ist bei den Patienten die circadiane Rhythmik gestört. Die aktuelle Evidenz lässt noch keine Aussage zu, ob Lithium oder stabilisierende Antikonvulsiva die circadiane Rhythmik positiv beeinflussen.

Melatonin scheint vielversprechend zu sein (28); für einen routinemäßigen Einsatz ist die Evidenz jedoch noch unzureichend.

Vor Beginn einer Pharmakotherapie sind Laboruntersuchungen und diagnostische Abklärungen notwendig. Hierzu gehört die Erfassung von möglichen Kontraindikationen und Parametern wie Alter, Gewicht und persönliche Vorlieben, die für die Auswahl einer Substanz notwendig sind. Substanzabhängig können weitere Maßnahmen notwendig sein wie die Erfassung von Nieren- und Schilddrüsenwerten vor der Verordnung von Lithium.

Schwangerschaftswunsch (cave Antikonvulsiva, Ausnahme Lamotrigin) und zyklusbedingte Schwankungen können die Therapie beeinflussen (29).

Das Monitoring während einer Pharmakotherapie richtet sich in der Regel nach der verordneten Substanz. Beim Einsatz von Olanzapin, Quetiapin, Lithium und Valproat ist beispielsweise ein Monitoring von Gewicht, Insulinresistenz, Blutzucker und Lipidprofil nötig. Kardiovaskuläre Parameter und das Blutbild werden in der Regel ebenso erfasst wie endokrinologische Werte, insbesondere Prolaktin bei Risperidon (35).

Interaktionen mit Psychopharmaka, aber auch somatischer Medikation sind zu beachten, zum Beispiel die CYP3A4-Induktion durch Metamizol bei Gabe von Aripiprazol oder Quetiapin. Nieren- und Schilddrüsenfunktion müssen bei Lithium besonders berücksichtigt werden. Zur Erfassung weiterer Nebenwirkungen sowie der Adhärenz dienen unter anderem Blutspiegelmessungen.

Nicht medikamentöse Maßnahmen sind sehr hilfreich, reichen aber vor allem bei schweren Verläufen meist nicht aus. Die beste Wirkung erzielt oft eine Kombination aus Medikamenten, Psychotherapie und Lebensstilmaßnahmen.

Entscheidend ist, die Therapie an die aktuelle Phase der bipolaren Störung anzupassen: Was in einer Depression hilft, kann in einer Manie wirkungslos oder sogar kontraproduktiv sein.

In der manischen Phase lauten die Therapieziele: beruhigen, Reize reduzieren und Eskalation verhindern. Schlafhygiene mit ausreichend Schlaf und regelmäßigem Schlaf-Wach-Rhythmus ist äußerst wichtig, da Schlafmangel manische Episoden auslösen kann. Aktivierende Methoden sollten eher vermieden werden. Am wichtigsten sind eine feste Tagesstruktur, Reizabschirmung mit wenig Stimulation sowie Reduktion von Stress und sozialen Konflikten.

Auch die kognitive Verhaltenstherapie (KVT) ist in der akuten Manie meist wenig effektiv und eher nach Abklingen zur Rückfallprophylaxe sinnvoll. Dagegen ist die KVT sehr wirksam in depressiven Phasen. Dann heißt das Ziel: aktivieren, Stimmung stabilisieren, Grübeln reduzieren. Die KVT hat das Ziel, Frühwarnzeichen von depressiven und manischen Phasen besser wahrzunehmen und Strategien zur Rückfallprophylaxe zu entwickeln. Besonders sinnvoll ist sie in stabilen Phasen, um negative Denkmuster zu erkennen und zu verändern.

Die interpersonelle und soziale Rhythmustherapie (IPSRT) ist direkt auf typische Trigger der Erkrankung zugeschnitten. Sie zeigt eine gute Evidenz für eine Stabilisierung des Schlaf-Wach-Rhythmus und fokussiert auf stabile Tagesrhythmen (Schlaf, Essen, Aktivitäten) sowie die Verlängerung symptomfreier Phasen. Sie gilt als eine der spezifischsten Therapien für Menschen mit Bipolarität (31).

Bewegung hat einen nachgewiesenen antidepressiven Effekt und ist besonders hilfreich bei Antriebsmangel. Eine Lichttherapie kann bei depressiven Episoden helfen, darf aufgrund eines Manie-Risikos aber nur vorsichtig eingesetzt werden.

Stressmanagement mit Techniken wie Meditation, Achtsamkeit oder Yoga ist wichtig, da Stress ein häufiger Auslöser für Episoden ist. Ergänzend können achtsamkeitsbasierte Verfahren Grübeln und depressive Symptome reduzieren und die Emotionsregulation verbessern. Die Evidenz wächst, aber ist weniger stark als bei der KVT.

Eine Familientherapie bezieht Angehörige ein, verbessert die Kommunikation und das Verständnis, reduziert Rückfälle und Krankenhausaufenthalte und ist besonders wirksam bei hoher familiärer Belastung.

Die folgenden Punkte können in der Beratung sowie bei der Medikationsanalyse in der Apotheke eine besondere Rolle spielen (Auswahl).

▶ Lithium

Apotheker sollten nach regelmäßigen Kontrollen der Nierenfunktion fragen, insbesondere bei Älteren und Patienten mit komorbider Hypertension.

In Kombination mit Schilddrüsenhormonen wie Levothyroxin muss abgeklärt werden, ob die Schilddrüsenveränderung eine Nebenwirkung von Lithium ist.

Die Kombination mit Elektrolyt-verschiebenden Wirkstoffen, zum Beispiel Diuretika, ACE-Hemmern oder Sartanen, kann kritisch sein. Bei Kombination sollte regelmäßig eine Blutspiegelkontrolle erfolgen, insbesondere bei Dosisänderungen.

Wirkstoffe, die die Nierendurchblutung reduzieren, können zur Lithium-Intoxikation führen. Hier ist – insbesondere in der Selbstmedikation mit NSAR – eine strenge Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen.

Bei Veränderungen der Homöostase (Erbrechen, Durchfall, verstärktes Schwitzen) kann eine Lithium-Intoxikation auftreten. Der Patient muss Warnzeichen wie Tremor oder Verwirrtheit kennen.

▶ Antipsychotika

▶ Antikonvulsiva

Neben einer Sedierung unter Carbamazepin und eventuell unter Valproat sollte auf die Hautreaktionen unter Lamotrigin hingewiesen werden. Bei Veränderungen an der Haut sollte der Patient umgehend seinen Arzt konsultieren. Bei Valproat sind Maßnahmen hinsichtlich Teratogenität essenziell (siehe Blaue-Hand-Materialien des BfArM) (15).

▶ Vorsicht Switch-Gefahr

Präventiv können Apotheker in einer Medikationsanalyse zudem Substanzen identifizieren, die einen Switch auslösen könnten. Dazu gehören Wirkstoffe wie Antidepressiva (bei fehlender Kombination mit Stimmungsstabilisierern), Stimulanzien oder (systemische) Corticosteroide.

Patienten mit bipolarer Störung zeigen eine hohe Rate an Non-Adhärenz (32). Dies gilt insbesondere in manischen Phasen. Schwankende oder unzureichende Blutspiegel sind mit einem höheren Risiko für Rezidive verbunden.

Daher ist die klinisch-pharmazeutische Beratung zur Adhärenz besonders wichtig. Zum Beispiel kann für Stammkunden ein Reichweiten-Monitoring etabliert werden. Bei Medikationsanalysen können Apotheker darauf achten, dass die Tablettenanzahl so gering wie möglich ist und Einnahmezeitpunkte auf ein Minimum reduziert werden (33, 36).

Adhärenzfördernd sind auch Depot-Darreichungsformen für Antipsychotika. Damit können bessere Therapieergebnisse und geringere Raten an Nebenwirkungen erreicht werden (34). Allerdings sind Depot-Antipsychotika nur für Erwachsene mit Schizophrenie zugelassen (ICD-10-Diagnose F20). Es bietet sich an, vorab die Kostenübernahme für den Off-Label-Einsatz bei der Krankenkasse zu beantragen.