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Hintergrund

Nitrosamin auch in Metformin?

Dazu ist anzumerken, dass für Verunreinigungen in Arzneimitteln international ein zusätzliches (theoretisches) Krebsrisiko von 1:100.000 (0,001 Prozent) als akzeptabel betrachtet wird. Dieses zusätzliche theoretische Lebenszeitrisiko ist sehr gering vor dem Hintergrund, dass in Deutschland das Risiko, im Laufe des Lebens an Krebs zu erkranken, insgesamt bei etwa 45 Prozent liegt.

In den toxikologischen Leitlinien für Arzneimittel wird für einen durchschnittlichen Erwachsenen ein Körpergewicht von 50 kg angesetzt. Nach einer akzeptierten Berechnungsmethode ergibt sich für Erwachsene eine NMDA-Tagesdosis von 96 ng pro Tag bei einer lebenslangen täglichen Aufnahme, um ein Krebsrisiko von 0,001 Prozent nicht zu überschreiten. In Bezug auf die Tageshöchstdosis von 3 g Metformin ergibt das einen Grenzwert von 0,032 ppm im Wirkstoff beziehungsweise Arzneimittel. Der Grenzwert berechnet sich unter der Annahme der maximal möglichen Dosierung und der lebenslangen Einnahme eines mit Nitrosaminen belasteten Arzneimittels. Für alle Arzneistoffe, in denen bislang Nitrosamine identifiziert wurden, gelten aktuell die in der Tabelle aufgeführten Grenzwerte.

Wirkstoff Tageshöchstdosis [mg] NDMA-Grenzwert [ng pro Tag] NDMA-Grenzwert im Wirkstoff [ppm]
Valsartan 320 96,0 0,300
Losartan 150 96,0 0,640
Olmesartan 40 96,0 2,400
Irbesatan 300 96,0 0,320
Candesartan 32 96,0 3,000
Ranitidin 900
(Zollinger-Ellison-Syndrom: 6000)
96,0 0,107
(Zollinger-Ellison-Syndrom: 0,016)
Pioglitazon 45 96,0 2,133
Metformin 3000 96,0 0,032
NDMA-Grenzwerte in Arzneistoffen, Quelle: Wittstock et al (2020): Umgang mit Arzneimittelrisiken am Beispiel von Nitrosaminen (Bulletin zur Arzneimittelsicherheit 1/2020)

Kontamination durch Synthese?

Chemisch gesehen ist Metformin ein Dimethylderivat des stark basischen Biguanids, dessen Synthese von Bernhard Rathke 1878 erstmals beschrieben wurde. 1922 veröffentlichen Emil Werner und James Bell eine Arbeit zur Synthese von Metformin ausgehend von Dimethylamin und Dicyandiamid (Cyanguanidin):

Mit Blick auf das auch heute noch eingesetzte Syntheseverfahren kann nicht ausgeschlossen werden, dass es im Zuge der Herstellung von Metformin zu einer Verunreinigung mit NDMA kommen kann. Jedenfalls gilt als gesichert, dass Nitrite in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen unter geeigneten Reaktionsbedingungen Nitrosamine bilden. Dimethylamin ist ein zentrales Edukt bei der Herstellung von Metformin. Für das Auftreten von Nitrit im Syntheseprozess von Metformin gibt es viele mögliche Ursachen, auf die im Einzelnen nicht eingegangen wird. Bekannt ist, dass Nitrite unter anderem als Verunreinigungen in Rohstoffen vorkommen können.

Die Bestimmung von Nitrosaminen in Metformin-haltigen Arzneimitteln ist eine analytische Herausforderung, der sich die Division of Pharmaceutical Analysis der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA gestellt hat, nicht zuletzt als Reaktion auf als nicht valide erachtete Testergebnisse eines privaten US-amerikanischen Labors. Am 1. Juni 2020 veröffentlichte die FDA-Gruppe um David Keire zwei HPLC-MS-Verfahren zur Bestimmung von Metformin in Fertigarzneimitteln und das Ergebnis der Untersuchungen von 38 Metformin-Chargen des amerikanischen Marktes, die zuvor im privaten Untersuchungslabor analysiert wurden (DOI: 10.1208/s12248-020-00473-w).

Im Vergleich zu den Ergebnissen des privaten Labors ergab sich ein nüchternes aber weniger dramatisches Bild: Unter Nutzung zweier Analyse-Verfahren (FDA-1 und FDA-2) wurde NMDA in 16 von 38 Chargen nachgewiesen, wobei in nahezu allen Fällen retardierte Metformin-Produkte – die in Deutschland keine Rolle spielen – betroffen waren. Bei 8 der 38 Proben, die von fünf Firmen stammten, lagen die NDMA-Konzentrationen über dem akzeptablen Grenzwert, was zur freiwilligen Marktrücknahme durch die Hersteller führte.

Es bleibt zu hoffen, dass für in Deutschland und Europa verwendete Metformin-Produkte demnächst valide Untersuchungsergebnisse zum Gehalt an Nitrosaminen vorliegen, nicht zuletzt um Unsicherheiten bei Patienten zu minimieren. Fatal wäre eine Situation, die zum Rückruf einer großen Anzahl von Chargen und damit zu einer Verknappung von Metformin führen würde. Anders als bei den Sartanen und Ranitidin gibt es für Metformin keine ausreichenden therapeutischen Alternativen.

Literatur beim Verfasser

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