Nitrosamin auch in Metformin?

Mitte Oktober teilte die europäische Arzneimittelbehörde EMA offiziell mit, dass sie und die nationalen Behörden der EU alle Zulassungsinhaber auffordern werden, Metfomin-haltige Fertigarzneimittel vor der Marktfreigabe auf das Vorhandensein von Nitrosaminen zu testen. Sie sieht diese vorbeugende Maßnahme im Einklang mit dem Verfahren nach Artikel 5 Absatz 3 der Verordnung (EG) Nr. 726/2004, in dessen Rahmen die Unternehmen Maßnahmen ergreifen müssen, um das Vorhandensein von Nitrosaminen in Arzneimitteln zu begrenzen.

Der Zeitpunkt der Aufforderung im Spätherbst 2020 überrascht insofern, als bereits am Beginn des Jahres NDMA in EU-Chargen Metformin-haltiger Arzneimittel festgestellt wurde. Das in Deutschland zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) informierte darüber am 4. März 2020 und verwies auf weitere Analysenergebnisse, die erwartet würden. Ferner gab das BfArM bekannt, »dass die Frist für die Einreichung von Prüfergebnissen für Wirkstoffe und Metformin-haltige Fertigarzneimittel (die bereits vermarktet werden oder vor der Freigabe stehen) und des zugehörigen Untersuchungsberichts, der die Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen von Zulassungsinhabern umfasst, in begründeten Fällen bis zum 30. April 2020 verlängert werden kann.« Mit Blick auf die Covid-19-Pandemie wurde diese Frist vom BfArM am 4. Juni bis 1. Oktober 2020 verlängert.

In aktuellen Stellungnahmen raten EMA und BfArM Patienten weiterhin, ihre Metformin-haltigen Arzneimittel einzunehmen, da die Risiken einer unzureichenden Behandlung eines Diabetes mellitus bei Weitem die möglichen Risiken überwiegen, die sich aus der Aufnahme geringer Nitrosamin-Konzentrationen ergeben. Dieser wichtige Therapiehinweis wird in Teilen dadurch abgeschwächt, dass weiterhin unklar bleibt, ob und in welchem Umfang Metformin-haltige Arzneimittel in Deutschland tatsächlich mit Nitrosaminen belastet sind.

Dazu ist anzumerken, dass für Verunreinigungen in Arzneimitteln international ein zusätzliches (theoretisches) Krebsrisiko von 1:100.000 (0,001 Prozent) als akzeptabel betrachtet wird. Dieses zusätzliche theoretische Lebenszeitrisiko ist sehr gering vor dem Hintergrund, dass in Deutschland das Risiko, im Laufe des Lebens an Krebs zu erkranken, insgesamt bei etwa 45 Prozent liegt.

In den toxikologischen Leitlinien für Arzneimittel wird für einen durchschnittlichen Erwachsenen ein Körpergewicht von 50 kg angesetzt. Nach einer akzeptierten Berechnungsmethode ergibt sich für Erwachsene eine NMDA-Tagesdosis von 96 ng pro Tag bei einer lebenslangen täglichen Aufnahme, um ein Krebsrisiko von 0,001 Prozent nicht zu überschreiten. In Bezug auf die Tageshöchstdosis von 3 g Metformin ergibt das einen Grenzwert von 0,032 ppm im Wirkstoff beziehungsweise Arzneimittel. Der Grenzwert berechnet sich unter der Annahme der maximal möglichen Dosierung und der lebenslangen Einnahme eines mit Nitrosaminen belasteten Arzneimittels. Für alle Arzneistoffe, in denen bislang Nitrosamine identifiziert wurden, gelten aktuell die in der Tabelle aufgeführten Grenzwerte.

Chemisch gesehen ist Metformin ein Dimethylderivat des stark basischen Biguanids, dessen Synthese von Bernhard Rathke 1878 erstmals beschrieben wurde. 1922 veröffentlichen Emil Werner und James Bell eine Arbeit zur Synthese von Metformin ausgehend von Dimethylamin und Dicyandiamid (Cyanguanidin):

Mit Blick auf das auch heute noch eingesetzte Syntheseverfahren kann nicht ausgeschlossen werden, dass es im Zuge der Herstellung von Metformin zu einer Verunreinigung mit NDMA kommen kann. Jedenfalls gilt als gesichert, dass Nitrite in Gegenwart von sekundären oder tertiären Aminen unter geeigneten Reaktionsbedingungen Nitrosamine bilden. Dimethylamin ist ein zentrales Edukt bei der Herstellung von Metformin. Für das Auftreten von Nitrit im Syntheseprozess von Metformin gibt es viele mögliche Ursachen, auf die im Einzelnen nicht eingegangen wird. Bekannt ist, dass Nitrite unter anderem als Verunreinigungen in Rohstoffen vorkommen können.

Die Bestimmung von Nitrosaminen in Metformin-haltigen Arzneimitteln ist eine analytische Herausforderung, der sich die Division of Pharmaceutical Analysis der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA gestellt hat, nicht zuletzt als Reaktion auf als nicht valide erachtete Testergebnisse eines privaten US-amerikanischen Labors. Am 1. Juni 2020 veröffentlichte die FDA-Gruppe um David Keire zwei HPLC-MS-Verfahren zur Bestimmung von Metformin in Fertigarzneimitteln und das Ergebnis der Untersuchungen von 38 Metformin-Chargen des amerikanischen Marktes, die zuvor im privaten Untersuchungslabor analysiert wurden (DOI: 10.1208/s12248-020-00473-w).

Im Vergleich zu den Ergebnissen des privaten Labors ergab sich ein nüchternes aber weniger dramatisches Bild: Unter Nutzung zweier Analyse-Verfahren (FDA-1 und FDA-2) wurde NMDA in 16 von 38 Chargen nachgewiesen, wobei in nahezu allen Fällen retardierte Metformin-Produkte – die in Deutschland keine Rolle spielen – betroffen waren. Bei 8 der 38 Proben, die von fünf Firmen stammten, lagen die NDMA-Konzentrationen über dem akzeptablen Grenzwert, was zur freiwilligen Marktrücknahme durch die Hersteller führte.

Es bleibt zu hoffen, dass für in Deutschland und Europa verwendete Metformin-Produkte demnächst valide Untersuchungsergebnisse zum Gehalt an Nitrosaminen vorliegen, nicht zuletzt um Unsicherheiten bei Patienten zu minimieren. Fatal wäre eine Situation, die zum Rückruf einer großen Anzahl von Chargen und damit zu einer Verknappung von Metformin führen würde. Anders als bei den Sartanen und Ranitidin gibt es für Metformin keine ausreichenden therapeutischen Alternativen.

Literatur beim Verfasser