Neue Hoffnung auf Heilung? |
 |  | Bettina Wick-Urban |
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13.03.2022 08:00 Uhr |
Die zystische Fibrose (CF) oder Mukoviszidose ist eine autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselstörung. Die Inzidenz liegt bei 1 zu 2500 Neugeborenen in Europa. In Deutschland leben schätzungsweise 6000 Betroffene. Man kennt mittlerweile rund 2000 Mutationen, die zu einer unterschiedlichen Ausprägung der Erkrankung führen können. Dabei kann der Patient auch zwei unterschiedliche Mutationen auf den langen Arm des Chromosoms 7 haben.
Die Therapie der Mukoviszidose ist umfangreich, aber viele Patienten können damit erwachsen werden. Eine heilende Gentherapie ist nicht in Sicht. / Foto: Adobe Stock/Dragana Gordic
Die häufigste Mutation, F508del, liegt bei rund 90 Prozent der Mukoviszidose-Patienten vor. Dabei fehlt dem Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator-(CFTR-)Protein, das den Chlorid-Ionenkanal bildet, ein Phenylalanin in Position 508. Das dadurch fehlgefaltete Protein wird entweder zu wenig oder funktionell eingeschränkt an der Zelloberfläche exprimiert. In der Folge sinkt die Konzentration der osmotisch wirksamen Chlorid-Ionen im Sekret verschiedener Drüsen. Das hochvisköse Sekret führt unter anderem zu stark verklebten Atemwegen und einer Malabsorption im Verdauungstrakt.
Die Standardtherapie der Patienten beinhaltet die Inhalation von Betasympathomimetika und einer gentechnisch hergestellten DNase. Zudem erhalten die Patienten Verdauungsenzyme, Antibiotika zur Behandlung von immer wieder auftretenden Atemwegsinfektionen und eine hochkalorische Ernährung (14, 15).
Sogenannte CFTR-Modulatoren haben die Therapie der CF wesentlich verbessert. Mittlerweile sind vier Arzneistoffe zugelassen. Der CFTR-Potenziator Ivacaftor (Kalydeco®) erhöht bei Patienten mit G551D-Mutation die Wahrscheinlichkeit, dass der defekte Chlorid-Ionenkanal geöffnet wird. Die anderen drei wirken als CFTR-Korrektoren und erhöhen die Menge an funktionellem CFTR an der Zelloberfläche. Lumacaftor (Orkambi®) und Tezacaftor/Ivacaftor (Symkevi®) sind für Patienten mit F508del-Mutation zugelassen. Für diese Mutation plus eine weitere Mutation in einem anderen Allel wurde die Dreifachkombination von Ivacaftor/Tezacaftor/Elexacaftor (Kaftrio®) im August 2020 in Europa zugelassen.
Die Wirksamkeit der Dreierkombination wurde in zwei klinischen Studien belegt. In beiden Studien konnte die neue Therapie das vorhergesagte forcierte exspiratorische Ein-Sekunden-Volumen (ein etablierter Marker in der Mukoviszidose-Behandlung) deutlich verbessern: um 13,8 Prozent gegenüber Placebo in der ersten Studie sowie um 10 Prozent im Vergleich zur Zweierkombination. Weitere positive Effekte waren eine Zunahme des Body-Mass-Indexes – CF-Patienten sind aufgrund von Malabsorptionsstörungen oft untergewichtig – sowie weniger pulmonale Exazerbationen. Das Sicherheitsprofil entsprach dem der Zweierkombination. Als häufigste Nebenwirkungen traten Kopfschmerzen, Infekte der oberen Atemwege, Bauchschmerzen, Durchfall, Hautausschläge und erhöhte Leberenzymwerte auf (16, 17).
Auch bei CF-Patienten wurden verschiedene gentherapeutische Ansätze klinisch erprobt, die vor allem das Ziel hatten, korrekte Kopien des CFTR-Gens in die Atemwege einzuschleusen. Jedoch waren bisherige Versuche mit AAV- oder Lentivirus-Vektoren wenig erfolgreich. Da sich die Epithelzellen in den Atemwegen ständig erneuern, kommt es nur zu einer vorübergehenden Genexpression. Weiterhin verhindert der Schleim in den Atemwegen ein effizientes Einschleusen in die Zellen. Die Mehrfachbehandlung löste starke Immunreaktionen aus, die die Wirksamkeit verringerten (18).
Bisherige Versuche mit einem nicht viralen Liposomvehikel zeigten ebenfalls nur eine begrenzte Wirksamkeit. Die Ein-Sekunden-Kapazität der Lunge verbesserte sich klinisch gering, wenn auch signifikant um 3,7 Prozent gegenüber Placebo. Weiterhin stabilisierte sich die Lungenfunktion, während sie in der Placebogruppe abnahm (19). Für eine effektivere Transduktion der Zielzellen ist die Entwicklung neuer Vektoren notwendig (18).
