Neue Hoffnung auf Heilung? |
 |  | Bettina Wick-Urban |
 |
13.03.2022 08:00 Uhr |
Störungen des Phenylalanin-Stoffwechsels können zu abnorm erhöhten Konzentrationen der Aminosäure Phenylalanin im Blut führen. Auslöser der Hyperphenylalaninämie (HPA) sind zwei angeborene Stoffwechselstörungen: die Phenylketonurie (PKU) sowie der Mangel an Tetrahydrobiopterin (BH4) mit schätzungsweise rund 35.000 Patienten in Europa. Dabei ist der BH4-Mangel mit 1 bis 2 Prozent aller Fälle äußerst selten.
Neugeborene Babys werden heute gründlich untersucht. Beim Screening wird auch auf erhöhte Phenylalanin-Blutspiegel getestet. / Foto: Adobe Stock/S.Kobold
Ursache der PKU ist ein Mangel des Enzyms Phenylalanin-Hydroxylase (PAH) durch eine Mutation des Gens auf Chromosom 12. PAH wird für den Stoffwechsel von Phenylalanin benötigt. Ist das aktive Enzym nicht ausreichend vorhanden, so steigt nach Nahrungsaufnahme der Phenylalanin-Spiegel im Blut und Gehirn (Normbereich 50 bis 120 μmol/l) auf abnorm hohe Werte. Bereits bei Konzentrationen über 600 µMol/l kann es zu Komplikationen wie schweren Entwicklungsverzögerungen, Gehirnschäden, Krämpfen, Muskelzittern und Wahrnehmungsstörungen kommen. In fast allen westlichen Industrienationen wird beim Neugeborenen-Screening auf erhöhte Phenylalanin-Blutspiegel getestet.
Bei einem Mangel des Cofaktors BH4 wird Phenylalanin unzureichend zu Tyrosin umgewandelt. Da BH4 auch ein Cofaktor für die Enzyme Tyrosin-Hydroxylase und Tryptophan-Hydroxylase ist, ist bei einem Mangel auch kein normaler Metabolismus der Aminosäuren Tyrosin und Tryptophan möglich. In der Folge sind die Konzentrationen an Neurotransmittern wie Dopamin und Serotonin verringert, was zu extrapyramidalen Bewegungsstörungen, Temperaturregulationsstörungen und verändertem Muskeltonus führt (24).
Standardbehandlung ist eine restriktive Phenylalanin-arme Diät. Sapropterin, eine synthetische Form des natürlich vorkommenden 6R-Tetrahydrobiopterins (6R-BH4), wird zur Behandlung der Hyperphenylalaninämie eingesetzt. Es erhöht die Aktivität der fehlerhaften Phenylalanin-Hydroxylase und steigert dadurch den oxidativen Metabolismus von Phenylalanin. Dessen Konzentration im Blut wird gesenkt beziehungsweise werden die Spiegel im Normbereich gehalten und die Toleranz gegenüber einer diätetischen Phenylalanin-Zufuhr gesteigert. Bei Patienten mit einem BH4-Mangel gleicht Sapropterin die zu niedrigen BH4-Spiegel aus und normalisiert die Aktivität des PAH-Enzyms (24).
Bei der PKU sind zwei gentherapeutische Ansätze in der frühen klinischen Erprobung. Bei beiden Therapien wird ein nicht pathogener replikationsdefekter AAV-Vektor verwendet, der ein intaktes humanes PAH-Gen enthält, sowie eine Hepatozyten-spezifische Promotorsequenz, die die Expression des episomalen Gens in den Leberzellen ermöglicht. Durch eine einmalige intravenöse Infusion soll PAH synthetisiert und damit der Phenylalanin-Metabolismus normalisiert werden (25, 26). Ergebnisse liegen bislang nicht vor. Jedoch werden derzeit keine Patienten mit BMN-307 behandelt, nachdem bei Mäusen nach Gabe von hohen Dosen Tumore in der Leber auftraten (27).
