 |  | Sonja Keßler |
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08.11.2026 08:00 Uhr |
Die Immuntherapien stellen einen ersten Durchbruch in der Therapie des HCC dar, da das Gesamtüberleben im Vergleich zu den TKI deutlich verlängert werden konnte. Dennoch bleibt die Verlängerung des Gesamtüberlebens mit durchschnittlich 23,7 Monaten begrenzt. Hinzu kommt, dass die aktuellen Therapiemöglichkeiten nebenwirkungsreich sind. Entsprechend besteht weiterhin ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen.
Im onkologischen Studienprogramm ROSETTA, das die Wirksamkeit und Sicherheit des experimentellen, bispezifischen PD-L1/VEGF-A-Antikörpers Pumitamig bei verschiedenen Tumorentitäten untersucht, wird der Wirkstoff auch beim HCC geprüft. Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC wird Pumitamig in der Erstlinientherapie sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit dem CTLA-4-Hemmer Ipilimumab untersucht. Pumitamig kombiniert die Hemmung von PD-L1 und VEGF-A in einem einzigen Wirkstoff und vereint damit zwei bereits etablierte Therapieprinzipien. Durch die zusätzliche Gabe von Ipilimumab wird zudem eine duale Checkpoint-Inhibition ermöglicht.
Daneben wurden weitere wachstumsfördernde Signalwege als therapeutische Angriffspunkte untersucht. Aufgrund der hohen Expression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) bei einem Teil der Patienten galten auch EGFR-Inhibitoren als vielversprechend. Studien mit etablierten Wirkstoffen wie dem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib oder dem EGFR-Antikörper Cetuximab verliefen beim HCC jedoch enttäuschend.
Derzeit werden außerdem selektive Inhibitoren verschiedener Targets in klinischen Studien getestet. Bei etwa 30 Prozent aller HCC-Tumoren sind der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19 (FGF19) und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 4 (FGFR4) überaktiv, was mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Der spezifische FGFR4-Inhibitor Irpagratinib zeigt bei Patienten mit einer starken Expression dieses Targets eine vielversprechende Antitumorwirkung. Allerdings schlägt die Therapie bei einem Teil der Patienten bereits früh fehl.
Für Patienten mit erworbener Resistenz nach einer PD-1/PD-L1-basierten Erstlinientherapie wird derzeit eine Dreifachtherapie klinisch untersucht. Die Basis bilden der PD-1-Hemmer Camrelizumab und der VEGFR-2-Hemmer Apatinib. Ergänzt wird die Kombination durch den selektiven Januskinase-1- (JAK1-)Inhibitor Ivarmacitinib, der Mechanismen der erworbenen Resistenz entgegenwirken soll: Der JAK/STAT-Signalweg ist sowohl in primären als auch in rezidivierenden HCC-Tumoren ubiquitär aktiviert und fördert das Wachstum der Tumorzellen sowie eine immunsuppressive Tumorumgebung. Dies wird als ein möglicher Mechanismus für die Entwicklung einer Resistenz gegenüber Checkpoint-Inhibitoren angesehen. Durch die Hemmung des Signalwegs soll Ivarmacitinib diesen Resistenzmechanismen entgegenwirken.
Alternativ könnte der Antikörper Livmoniplimab in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor zukünftig relevant sein. Er bindet an das Glykoprotein A Repetitions Predominant (GARP) auf regulatorischen T-Zellen und blockiert die Freisetzung von aktivem Transforming Growth Factor-beta 1 (TGF-b1). TGF-b1 fördert das Tumorwachstum, unterdrückt die Immunantwort und aktiviert tumorunterstützende Zellen der Tumormikroumgebung.
Aufgrund der aktuellen Studienlage werden mittelfristig wahrscheinlich weitere Wirkstoffe für eine Dreifachkombination mit Checkpoint-Inhibitoren und einer Anti-VEGF-Therapie zur Verfügung stehen.
Ein weiterer möglicher Angriffspunkt ist das mitochondriale Protein TRAP1, das im HCC sehr hoch exprimiert ist. Der Tyrosinkinaseinhibitor Foslinanib, der sich aktuell in Phase II befindet, inhibiert TRAP1 und induziert Apoptose sowie einen Zellzyklusarrest der Tumorzellen. Gleichzeitig wird unterbunden, dass der Tumor neue Gefäßperfusionsnetzwerke mittels vaskulärer Mimikry bildet. Vaskuläre Mimikry bezeichnet die Eigenschaft aggressiver Krebszellen, selbstständig blutführende Kanäle zu bilden – unabhängig von den Mechanismen der Tumorangiogenese. Foslinanib wird in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor und einer transarteriellen Chemoembolisation getestet.
© Getty Images/Rasi Bhadramani
Ein wichtiger Ansatz der Präzisions- beziehungsweise personalisierten Medizin ist es, spezifische Mutationen beziehungsweise Gensignaturen für die Therapieentscheidung zu nutzen. Aus der translationalen Forschung ist bekannt, dass das hepatozelluläre Karzinom heterogene metabolische Phänotypen aufweist. Tumoren mit unterschiedlichen Fettsäureabbau-Signaturen zeigen verschiedene immunologische Mikroumgebungen und unterschiedliche Therapiesensitivitäten.
Aufbauend auf diesen Erkenntnissen nutzt eine klinische Studie das Fettsäureabbau-Profil für die individualisierte Auswahl der Behandlung. Grundlage für die Bestimmung des Fettsäureabbau-Status bildet eine Transkriptomanalyse des Tumorgewebes, also die Untersuchung der Gesamtheit der in den Tumorzellen aktiven RNA-Transkripte als Spiegel ihrer Genaktivität. Zwei Patientensubgruppen erhalten eine systemische Therapie mit dem PD-1-Inhibitor Camrelizumab und dem VEGFR-2-Inhibitor Apatinib. Eine dritte Patientengruppe, deren Tumorgewebe eine erhöhte Lipidstoffwechselaktivität aufweist, erhält zusätzlich eine transarterielle Chemoembolisation. Es wird sich zeigen, ob sich dieser Tumorsubtyp mit erhöhtem Lipidstoffwechsel mit den derzeitigen Therapieoptionen differenziert behandeln lässt.
Eine andere klinische Studie nutzt vor allem das zielgerichtete Drug Delivery aus. Ein mit dem Alphastrahler Actinium-225 radioaktiv markierter Antikörper bindet dabei gezielt an das Zelloberflächenprotein Glypican 3 (GPC3), das in den meisten HCC-Tumoren überexprimiert ist, auf gesunden Zellen jedoch kaum vorkommt. Dadurch kann Actinium-225 gezielt zu den Tumorzellen transportiert werden. Dort verursacht die Strahlung DNA-Doppelstrangbrüche und tötet Tumorzellen ab, während gesunde Zellen weitgehend geschont werden sollen. GPC3 wird nicht nur als Target, sondern auch diagnostisch als Tumormarker genutzt.
