 |  | Sonja Keßler |
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08.11.2026 08:00 Uhr |
Durch die Zunahme der metabolisch assoziierten Fettlebererkrankung wird auch ein weiterer Anstieg der Leberkrebsinzidenz erwartet. / © Getty Images/Nadzeya Haroshka
Das hepatozelluläre Karzinom (HCC) ist die häufigste Form des primären Leberkrebses. Obwohl es weltweit nur die siebthäufigste Krebserkrankung ist, stellt es die dritthäufigste tumorbedingte Todesursache dar.
In Deutschland zählt das HCC noch zu den seltenen Krebserkrankungen. Die Fallzahlen haben sich in den letzten Jahrzehnten jedoch fast verdoppelt und werden aufgrund der steigenden Zahl an Stoffwechselerkrankungen voraussichtlich weiter zunehmen. Da das HCC häufig erst in einem fortgeschrittenen Stadium diagnostiziert wird, ist die Prognose oft ungünstig.
Die Therapie des HCC blieb lange Zeit wenig erfolgreich. Als kurative Therapieoptionen für frühe Stadien etablierten sich die Leberteilresektion und die Lebertransplantation. In den 1990er-Jahren kamen minimalinvasive Verfahren wie die perkutane EthanolInjektionstherapie und später die Radiofrequenzablation hinzu.
Für inoperable Tumoren in mittleren Stadien wurde die transarterielle Chemoembolisation (TACE) genutzt. Dabei wird ein Chemotherapeutikum über einen Leistenkatheter direkt in die Blutgefäße injiziert, die den Tumor versorgen. Dies blockiert gleichzeitig die Blutzufuhr des Tumors, indem die winzigen versorgenden Gefäße künstlich verschlossen werden.
Systemische Therapien beschränkten sich zunächst auf palliativ eingesetzte klassische zytotoxische Chemotherapeutika. Den lang ersehnten Durchbruch erhoffte man sich von dem Multityrosinkinaseinhibitor Sorafenib, der im Jahr 2007 als erster Vertreter dieser Gruppe für die Therapie des HCC zugelassen wurde. Sorafenib hemmt unter anderem die RAF-Kinase und unterbricht dadurch wichtige Signale für das Wachstum und die Teilung von Tumorzellen. Außerdem blockiert es Rezeptoren für Wachstumsfaktoren der VEGF-Familie (Vascular Endothelial Growth Factor), wodurch die Bildung neuer Blutgefäße und damit die Nährstoffversorgung des Tumors gehemmt wird.
Mit Sorafenib stand erstmals eine zielgerichtete systemische Therapie zur Verfügung, die das Gesamtüberleben jedoch nur um wenige Monate – von 7,9 auf 10,7 Monate – verlängern konnte.
Checkpoint-Inhibitoren brachten einen ersten Durchbruch in der Therapie des hepatozellulären Karzinoms. Um das Gesamtüberleben weiter zu verbessern, wird aktuell viel an neuen Therapieansätzen geforscht. / © Getty Images/Westend61
Die Lebenszeitverlängerung ist jedoch aufgrund der Nebenwirkungen häufig mit einer sehr eingeschränkten Lebensqualität verbunden. Fast die Hälfte der Patienten entwickelt Hand-Fuß-Hautreaktionen, wodurch alltägliche Handlungen wie Gehen oder das Greifen von Gegenständen extrem schmerzhaft werden können. Eine ähnliche Zahl an Patienten leidet an starker Fatigue und Erschöpfung. Daneben sind chronischer Durchfall und Appetitlosigkeit häufig, was wiederum die Fatigue zusätzlich verstärken kann.
Sorafenib blieb fast zehn Jahre lang die einzige systemische Therapieoption. Dann folgten weitere orale Multityrosinkinaseinhibitoren: in der Erstlinie Lenvatinib, in der Zweitlinie Regorafenib und Cabozantinib. Auch sie greifen an verschiedenen Tyrosinkinasen an, die an Tumorwachstum, Tumorprogression und Angiogenese beteiligt sind.
Daneben hielt der Angiogenesehemmer Ramucirumab Einzug in die Therapie, ein humaner monoklonaler Antikörper gegen den VEGF-Rezeptor 2 (VEGFR-2). Trotzdem blieben deutliche Fortschritte in der Therapie aus.
Die meisten HCC-Erkrankungen entwickeln sich auf dem Boden einer chronischen Leberentzündung – unabhängig davon, ob diese viralen oder metabolischen Ursprungs ist. Um die anhaltende Entzündung zu begrenzen, etabliert sich in der Leber ein immuntolerantes Mikromilieu. Was dem Gewebeschutz dient, wird jedoch von Tumorzellen ausgenutzt: Sie verstärken gezielt die bereits vorhandenen immunsuppressiven Mechanismen und entziehen sich dadurch der Immunabwehr.
So exprimieren Tumorzellen vermehrt Checkpoint-Proteine wie den Programmed Death Ligand 1 (PD-L1), der an den PD-1-Rezeptor auf T-Zellen bindet. Dadurch erhalten die T-Zellen ein hemmendes Signal, das ihre Aktivität drosselt.
Checkpoint-Inhibitoren heben diese Immunbremse auf, indem sie die PD-1/PD-L1-Interaktion blockieren und so die T-Zellen im Tumorgewebe reaktivieren. Ein weiterer wichtiger Angriffspunkt dieser Arzneistoffklasse ist das Cytotoxic T-Lymphocyte-Associated Protein 4 (CTLA-4), das vor allem während der frühen Aktivierungsphase von T-Zellen in den lymphatischen Organen eine Rolle spielt. Einen Wendepunkt in der Systemtherapie des HCC markierte das Jahr 2020. Ausschlaggebend waren die Daten der Phase-III-Studie IMbrave150, in der die Kombination aus dem PD-L1-Hemmer Atezolizumab und dem VEGF-Antikörper Bevacizumab gegen Sorafenib geprüft wurde (»New England Journal of Medicine«, DOI: 10.1056/NEJMoa1915745). Untersucht wurden Patienten mit nicht resezierbarem HCC ohne vorherige systemische Tumortherapie. Der erwartete Synergieeffekt der Kombination bestätigte sich.
Krebszellen begehen gezielte Immunflucht. Das Protein PD-L1 (rot) auf ihrer Oberfläche interagiert mit dem Immuncheckpoint PD-1 (blau) auf T-Zellen, was deren Aktivität hemmt. / © Getty Images/selvanegra
Checkpoint-Inhibitoren (hellrot und hellblau dargestellte Antikörper) blockieren die PD-L1/PD-1-Interaktion – und heben so die durch den Tumor ausgelöste Immunbremse wieder auf. / © Getty Images/selvanegra
Klinische Studien mit monotherapeutisch eingesetzten Checkpoint-Inhibitoren verliefen dagegen weniger erfolgreich als erhofft. Der PD-L1-Hemmer Durvalumab ist bislang der einzige Checkpoint-Inhibitor, der beim HCC als Monotherapie indiziert ist.
Mit der Zulassung von Atezolizumab plus Bevacizumab änderte sich die Systemtherapie grundlegend. Da die Kombinationstherapie das Gesamt- und das progressionsfreie Überleben gegenüber Sorafenib deutlich verbesserte, wurde sie von den Fachgesellschaften rasch als neuer Erstlinienstandard empfohlen. Seither werden die Empfehlungen in der S3-Leitlinie zur Diagnostik und Therapie des hepatozellulären Karzinoms, einer Living Guideline, fortlaufend angepasst (AWMF-Registernummer: 032-053OL). Eine weitere Überarbeitung wird in Kürze erwartet.
Früher waren Infektionen mit Hepatitis-B- und Hepatitis-C-Viren die Hauptursache für die Entwicklung einer Leberzirrhose und damit auch eines HCC. In Hochprävalenzgebieten wie Asien und Afrika trifft dies immer noch zu. In westlichen Industrieländern sind dagegen insbesondere die alkoholische und die metabolisch assoziierte Fettlebererkrankung (Metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD) die wichtigsten Risikofaktoren.
Auch Typ-2-Diabetes und Adipositas fördern eine chronisch entzündliche Umgebung in der Leber, woraus sich langfristig ein HCC entwickeln kann. Vor allem die Prävalenz der MASLD steigt seit Jahren stetig an, wodurch auch die Leberkrebserkrankungen in den nächsten Jahrzehnten zunehmen werden.
Daneben zählen seltene angeborene und autoimmune Erkrankungen zu den risikofördernden Grunderkrankungen. Darunter fallen zum Beispiel die Eisenspeicherkrankheit Hämochromatose, Alpha-1-Antitrypsin-Mangel, die Stoffwechselstörung Morbus Wilson, eine Autoimmunhepatitis und die primäre biliäre Cholangitis.
In den frühen Stadien des hepatozellulären Karzinoms sind nach aktueller Leitlinie weiterhin Transplantation, Resektion, Radiofrequenzablation oder die transarterielle Chemoembolisation vorgesehen.
Ab dem intermediären Stadium, wenn ein nicht operabler Tumor mit mehreren voneinander abgrenzbaren Tumorknoten vorliegt, kann eine systemische Therapie erfolgen. Für die Erstlinientherapie sind folgende Kombinationen empfohlen:
Bei der Chemoembolisation wird ein Chemotherapeutikum über einen Leistenkatheter direkt in die Blutgefäße injiziert, die den Tumor versorgen. / © Getty Images/mr.suphachai praserdumrongchai
Da Vergleichsstudien bisher fehlen, werden die Kombinationstherapien untereinander nicht priorisiert.
Patienten mit Kontraindikationen für die genannten Wirkstoffkombinationen soll eine andere Erstlinientherapie angeboten werden, entweder mit Durvalumab als Monotherapie oder mit einem der beiden Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI) Lenvatinib oder Sorafenib. Ein TKI ist ebenfalls indiziert, wenn Patienten die Kombinationstherapien nicht vertragen oder der Tumor unter dieser Therapie fortschreitet. In der Zweitlinie kommen Cabozantinib (TKI), Regorafenib (TKI) oder Ramucirumab (VEGF-Rezeptor-Antagonist) zum Einsatz.
Bei Kombinationstherapien mit dem Angiogenesehemmer Bevacizumab prägt dieser die Nebenwirkungen, zu denen vor allem Hypertonie, Fatigue, Proteinurie und Durchfall zählen. Durch die Blockade der Blutgefäßbildung erhöht sich das Risiko für schwere gastrointestinale Blutungen. Unbehandelte Ösophagusvarizen sind eine Kontraindikation.
Bei den dualen Immuntherapien mit zwei Checkpoint-Inhibitoren treten häufig Hautausschlag, Juckreiz, Durchfall oder eine Hypothyreose auf. Durch die wirkungsbedingte Aktivierung des Immunsystems kann es zu autoimmunen Entzündungen unterschiedlicher Lokalisation kommen. Typisch sind schwere immunvermittelte Entzündungen des Dickdarms, der Lunge oder der Leber. Interessanterweise gibt es Hinweise, dass die immunvermittelten Nebenwirkungen mit den antitumoralen Effekten korrelieren, was jedoch weiterer Untersuchungen bedarf.
Häufige Nebenwirkungen dualer Immuntherapien sind Hautausschläge und Juckreiz. / © Getty Images/Johner Images
Beim HCC kommt eine medizinische Besonderheit hinzu: Die meisten Patienten haben aufgrund einer chronischen Vorerkrankung der Leber, wie einer Zirrhose, ohnehin eine geschwächte Leberfunktion. Die Therapien können die Funktion der Leber weiter belasten, sodass es zu Komplikationen wie Aszites oder hepatischer Enzephalopathie kommen kann.
Die eingesetzten TKI sind – wie für diese Substanzgruppe typisch – häufig von Bluthochdruck, Durchfall, Fatigue, Appetitlosigkeit und Übelkeit begleitet. Insbesondere Hautprobleme an den Händen und Füßen, die schwerwiegend sein können, sind spezifische Nebenwirkungen. Daneben kann sich auch hier die Leberfunktion durch die Therapie deutlich verschlechtern.
Die Immuntherapien stellen einen ersten Durchbruch in der Therapie des HCC dar, da das Gesamtüberleben im Vergleich zu den TKI deutlich verlängert werden konnte. Dennoch bleibt die Verlängerung des Gesamtüberlebens mit durchschnittlich 23,7 Monaten begrenzt. Hinzu kommt, dass die aktuellen Therapiemöglichkeiten nebenwirkungsreich sind. Entsprechend besteht weiterhin ein hoher Bedarf an neuen Behandlungsoptionen.
Im onkologischen Studienprogramm ROSETTA, das die Wirksamkeit und Sicherheit des experimentellen, bispezifischen PD-L1/VEGF-A-Antikörpers Pumitamig bei verschiedenen Tumorentitäten untersucht, wird der Wirkstoff auch beim HCC geprüft. Bei Patienten mit fortgeschrittenem oder inoperablem HCC wird Pumitamig in der Erstlinientherapie sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit dem CTLA-4-Hemmer Ipilimumab untersucht. Pumitamig kombiniert die Hemmung von PD-L1 und VEGF-A in einem einzigen Wirkstoff und vereint damit zwei bereits etablierte Therapieprinzipien. Durch die zusätzliche Gabe von Ipilimumab wird zudem eine duale Checkpoint-Inhibition ermöglicht.
Daneben wurden weitere wachstumsfördernde Signalwege als therapeutische Angriffspunkte untersucht. Aufgrund der hohen Expression des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR) bei einem Teil der Patienten galten auch EGFR-Inhibitoren als vielversprechend. Studien mit etablierten Wirkstoffen wie dem EGFR-Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib oder dem EGFR-Antikörper Cetuximab verliefen beim HCC jedoch enttäuschend.
Derzeit werden außerdem selektive Inhibitoren verschiedener Targets in klinischen Studien getestet. Bei etwa 30 Prozent aller HCC-Tumoren sind der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 19 (FGF19) und der Fibroblasten-Wachstumsfaktor-Rezeptor 4 (FGFR4) überaktiv, was mit einer schlechten Prognose verbunden ist. Der spezifische FGFR4-Inhibitor Irpagratinib zeigt bei Patienten mit einer starken Expression dieses Targets eine vielversprechende Antitumorwirkung. Allerdings schlägt die Therapie bei einem Teil der Patienten bereits früh fehl.
Für Patienten mit erworbener Resistenz nach einer PD-1/PD-L1-basierten Erstlinientherapie wird derzeit eine Dreifachtherapie klinisch untersucht. Die Basis bilden der PD-1-Hemmer Camrelizumab und der VEGFR-2-Hemmer Apatinib. Ergänzt wird die Kombination durch den selektiven Januskinase-1- (JAK1-)Inhibitor Ivarmacitinib, der Mechanismen der erworbenen Resistenz entgegenwirken soll: Der JAK/STAT-Signalweg ist sowohl in primären als auch in rezidivierenden HCC-Tumoren ubiquitär aktiviert und fördert das Wachstum der Tumorzellen sowie eine immunsuppressive Tumorumgebung. Dies wird als ein möglicher Mechanismus für die Entwicklung einer Resistenz gegenüber Checkpoint-Inhibitoren angesehen. Durch die Hemmung des Signalwegs soll Ivarmacitinib diesen Resistenzmechanismen entgegenwirken.
Alternativ könnte der Antikörper Livmoniplimab in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor zukünftig relevant sein. Er bindet an das Glykoprotein A Repetitions Predominant (GARP) auf regulatorischen T-Zellen und blockiert die Freisetzung von aktivem Transforming Growth Factor-beta 1 (TGF-b1). TGF-b1 fördert das Tumorwachstum, unterdrückt die Immunantwort und aktiviert tumorunterstützende Zellen der Tumormikroumgebung.
Aufgrund der aktuellen Studienlage werden mittelfristig wahrscheinlich weitere Wirkstoffe für eine Dreifachkombination mit Checkpoint-Inhibitoren und einer Anti-VEGF-Therapie zur Verfügung stehen.
Ein weiterer möglicher Angriffspunkt ist das mitochondriale Protein TRAP1, das im HCC sehr hoch exprimiert ist. Der Tyrosinkinaseinhibitor Foslinanib, der sich aktuell in Phase II befindet, inhibiert TRAP1 und induziert Apoptose sowie einen Zellzyklusarrest der Tumorzellen. Gleichzeitig wird unterbunden, dass der Tumor neue Gefäßperfusionsnetzwerke mittels vaskulärer Mimikry bildet. Vaskuläre Mimikry bezeichnet die Eigenschaft aggressiver Krebszellen, selbstständig blutführende Kanäle zu bilden – unabhängig von den Mechanismen der Tumorangiogenese. Foslinanib wird in Kombination mit einem PD-1-Inhibitor und einer transarteriellen Chemoembolisation getestet.
© Getty Images/Rasi Bhadramani
Ein wichtiger Ansatz der Präzisions- beziehungsweise personalisierten Medizin ist es, spezifische Mutationen beziehungsweise Gensignaturen für die Therapieentscheidung zu nutzen. Aus der translationalen Forschung ist bekannt, dass das hepatozelluläre Karzinom heterogene metabolische Phänotypen aufweist. Tumoren mit unterschiedlichen Fettsäureabbau-Signaturen zeigen verschiedene immunologische Mikroumgebungen und unterschiedliche Therapiesensitivitäten.
Aufbauend auf diesen Erkenntnissen nutzt eine klinische Studie das Fettsäureabbau-Profil für die individualisierte Auswahl der Behandlung. Grundlage für die Bestimmung des Fettsäureabbau-Status bildet eine Transkriptomanalyse des Tumorgewebes, also die Untersuchung der Gesamtheit der in den Tumorzellen aktiven RNA-Transkripte als Spiegel ihrer Genaktivität. Zwei Patientensubgruppen erhalten eine systemische Therapie mit dem PD-1-Inhibitor Camrelizumab und dem VEGFR-2-Inhibitor Apatinib. Eine dritte Patientengruppe, deren Tumorgewebe eine erhöhte Lipidstoffwechselaktivität aufweist, erhält zusätzlich eine transarterielle Chemoembolisation. Es wird sich zeigen, ob sich dieser Tumorsubtyp mit erhöhtem Lipidstoffwechsel mit den derzeitigen Therapieoptionen differenziert behandeln lässt.
Eine andere klinische Studie nutzt vor allem das zielgerichtete Drug Delivery aus. Ein mit dem Alphastrahler Actinium-225 radioaktiv markierter Antikörper bindet dabei gezielt an das Zelloberflächenprotein Glypican 3 (GPC3), das in den meisten HCC-Tumoren überexprimiert ist, auf gesunden Zellen jedoch kaum vorkommt. Dadurch kann Actinium-225 gezielt zu den Tumorzellen transportiert werden. Dort verursacht die Strahlung DNA-Doppelstrangbrüche und tötet Tumorzellen ab, während gesunde Zellen weitgehend geschont werden sollen. GPC3 wird nicht nur als Target, sondern auch diagnostisch als Tumormarker genutzt.
Ein weiterer Therapieansatz, der derzeit in klinischen Studien untersucht wird, ist die Injektion von onkolytischen Viren direkt in den Tumor. Die Viren sind darauf spezialisiert, gezielt Krebszellen zu befallen, sich in ihnen zu vermehren und sie zu zerstören. Sie sind rekombinant hergestellt und beruhen auf den Herpes-simplex-Viren Typ 1 und Typ 2. Während gesunde Zellen diese Viren gut abwehren können, fehlen den Tumorzellen aufgrund ihrer Entartung meist die Abwehrmechanismen, sodass sie leichter befallen werden können.
Aus den Virusgenomen wurden bestimmte Sequenzabschnitte entfernt, um die Virulenz zu verringern und die onkolytische Aktivität zu verbessern. Zusätzlich wurden Gene hinzugefügt, zum Beispiel das Gen für den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF). GM-CSF fördert die Bildung und Aktivierung von Makrophagen sowie Granulozyten. Dies soll die Immunantwort verstärken.
Durch das intrazelluläre Wachstum der Viren platzt die Tumorzelle auf und setzt neu gebildete Viren frei, die benachbarte Krebszellen innerhalb des Tumors befallen. Bei ihrer Zerstörung setzen die Krebszellen zudem virale und tumoreigene Botenstoffe frei. Diese aktivieren das Immunsystem, sodass es den Tumor auch an Stellen angreifen kann, die das Virus nicht erreicht hat.
Das HCC stellt einen sehr heterogenen Tumor dar, dessen molekulare Subtypen in präklinischen, translationalen Studien vielfältig bestätigt wurden. Unterstützende Therapieentscheidungen sollten anhand der Gensignaturen des Tumors getroffen werden. Insbesondere besteht Bedarf an neuen Wirkstoffen, mit denen bisher nicht nutzbare Zielstrukturen adressiert werden können. Auch die hochgradig selektive Zerstörung von Tumorzellen kann einen wesentlichen Beitrag zur Präzisionsonkologie leisten. Insgesamt können diese neuartigen Therapieansätze die Effizienz der Therapie für den individuellen Patienten steigern und dazu beitragen, nicht oder nur wenig wirksame Therapien zu vermeiden.
Sonja Keßler studierte Pharmazie an der Universität Greifswald und erhielt 2005 die Approbation als Apothekerin. 2011 folgte die Promotion an der Universität des Saarlandes, 2019 die Habilitation. Seit 2019 ist sie Professorin für Experimentelle Pharmakologie für Naturwissenschaften an der Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg. Sie ist derzeit geschäftsführende Direktorin des Forschungszentrums für Arzneimitteltherapie Halle und Institutsdirektorin des Instituts für Pharmazie in Halle. Ihre Forschungsschwerpunkte liegen in der Identifizierung von Pathomechanismen in gastrointestinalen Tumoren.
