Mäßige Prognose trotz neuer Therapien

Wie bei anderen Krebsarten spielen auch beim Ovarialkarzinom zielgerichtete Therapien eine immer größere Rolle. So befinden sich neben den zugelassenen PARP-Inhibitoren weitere Arzneistoffe in den Phasen II und III der klinischen Prüfung.

Das Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Mirvetuximab Soravtansin besteht aus einem Antikörper, der zielgerichtet an den Folatrezeptor alpha (FRα) bindet, der bei einigen Ovarialkarzinomen überexprimiert wird. An den Antikörper ist über einen Linker der potente Mitosehemmstoff DM4 gebunden, der zur Klasse der Maytansinoide gehört. Zielgerichtet in den Tumorzellen freigesetzt, entfaltet er dort selektiv seine zytotoxische Wirkung. Dieses Prinzip kommt in ähnlicher Weise beispielsweise beim Mammakarzinom (Trastuzumab Emtansin) oder beim Hodgkin-Lymphom (Brentuximab Vedotin) zum Einsatz.

In der Phase-III-Studie FORWARD I an 366 Patientinnen mit platinresistentem Ovarialkarzinom zeigte sich unter Mirvetuximab Soravtansin zwar kein Vorteil beim primären Endpunkt, dem progressionsfreien Überleben. Jedoch profitierten Frauen in der Subgruppe mit hoher FRα-Expression, verbunden mit einer besseren Verträglichkeit gegenüber der Vergleichstherapie (22). Daher laufen aktuell zwei weitere Phase-III-Studien mit dieser Subgruppe (NCT04209855, NCT04296890).

Bei Trametinib handelt es sich um einen Inhibitor der Mitogen-activated extracellular signal-regulated Kinase (MEK) 1 und 2. Dieses Enzym spielt eine Rolle im MAP-Kinase-Signalweg (MAP: Mitogen-activated protein) und ist bei Low-grade-serösen Tumoren, einer eher seltenen Unterform des Ovarialkarzinoms, hochreguliert. Trametinib ist bereits beim malignen Melanom und beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom zugelassen. In einer Phase-II/III-Cross-over-Studie an 260 Patientinnen mit Eierstockkrebs war das progressionsfreie Überleben signifikant um rund acht Monate verlängert (23).

Noch nicht so weit entwickelt ist Lisavanbulin. Dieser Wirkstoff ist ein neuartiger Tumor-Checkpoint-Controller, der an die Colchicin-Bindungsstelle von Mikrotubuli bindet und so die Zellteilung inhibiert. Für den Einsatz beim Ovarialkarzinom liegen bisher allerdings nur Daten von zwölf Patientinnen aus einer Open-Label-Phase-IIa-Studie vor (NCT02895360).

Eine weitere Kinase, die beim Ovarialkarzinom eine Rolle spielen könnte, ist Wee1 (24). Adavosertib, ein Hemmstoff von Wee1, wird folglich ebenfalls für diese Indikation entwickelt. Derzeit werden Patienten für eine Phase-II-Studie rekrutiert, die den Wirkstoff unter anderem mit Olaparib vergleicht (NCT03330847).