Mäßige Prognose trotz neuer Therapien |
 |  | Katharina Holl |
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15.11.2020 08:00 Uhr |
Inhibitoren der humanen Poly-ADP-Ribose-Polymerasen (PARP) sind eine relativ neue Arzneistoffgruppe, die einen Durchbruch in der Therapie genetisch bedingter Ovarialkarzinome brachte. 2015 wurde mit Olaparib der erste PARP-Inhibitor zugelassen. Inzwischen sind auch Niraparib und Rucaparib für diese Indikation auf dem Markt.
PARP-Enzyme werden zur Reparatur von DNA-Einzelstrangbrüchen benötigt. Weil der alternative Reparaturweg über BRCA in Krebszellen mit bestimmten Mutationen nicht mehr funktioniert, kann die beschädigte DNA nicht repariert werden, wenn PARP gehemmt wird. Daraus resultieren vermehrte DNA-Schäden und die Tumorzellen sterben ab (Grafik).
Grafik: Wirkmechanismus von PARP-Inhibitoren. Bei DNA-Schäden, zum Beispiel induziert durch Carboplatin, werden PARP1 und PARP2 aktiviert und tragen zur DNA-Reparatur bei – ebenso wie funktionierende BRCA1/2-Gene. PARP-Enzyme reparieren Einzelstrangbrüche. Bei einer pharmakologischen Hemmung durch PARP-Inhibitoren entstehen aus den Einzelstrang- bei der Zellteilung Doppelstrangbrüche. Diese können durch intakte BRCA-Enzyme über homologe Rekombination repariert werden. In Tumorzellen mit BRCA1/2-Mutation können DNA-Doppelstrangbrüche nicht mehr ausgeglichen werden: Die Zelle stirbt durch Apoptose ab. / Foto: PZ/Stephan Spitzer
2018 veröffentlichte Studienergebnisse mit Olaparib bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom mit BRCA1/2-Mutation zeigten, dass eine Erhaltungstherapie das progressionsfreie Überleben gegenüber Placebo substanziell verbessert (17). Liegt ein High-grade-Tumor im Stadium III oder IV vor und ist außerdem eine BCRA-Mutation nachgewiesen, folgt daher nach Ansprechen auf die platinbasierte Therapie noch eine Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor.
Für weitere Erhaltungstherapien gibt es dagegen bisher keine überzeugenden Daten. Während der Therapie und der Nachsorge sollte der Arzt die Lebensqualität der Frau regelmäßig beurteilen.
Die Mehrheit der Patientinnen erleidet ein Rezidiv. Vor allem nach dem Zeitpunkt der Progression nach Ende der initialen Therapie unterscheiden Ärzte in platinsensitive und platinresistente Redizive (Tabelle). In die Entscheidung über die weitere Therapie sollte man jedoch auch Alter, Belastbarkeit und Präferenz der Patientin, genetische Aspekte und die Art der Vortherapie einbeziehen.
Beim platinsensitiven Rezidiv ist eine Verlängerung des progressionsfreien und auch des Gesamtüberlebens das Ziel. Die Frauen erhalten eine weitere platinhaltige Chemotherapie. Als Kombinationspartner für Carboplatin kommen Gemcitabin oder Paclitaxel infrage (18, 19). Auch pegyliertes liposomales Doxorubicin kommt zum Einsatz, ist allerdings für diese Indikation nicht zugelassen. Gibt es keine Vortherapie mit einem VEGF-Inhibitor, verabreicht man zusätzlich Bevacizumab.
| Zeitpunkt der Progression nach Therapieende | Bezeichnung |
|---|---|
| Platinsensitives Rezidiv | |
| ≥ 12 Monate | platinsensitiv |
| 6 bis 12 Monate | partiell platinsensitiv |
| Platinresistentes Rezidiv | |
| ≤ 6 Monate | platinresistent |
| ≤ 4 Wochen | platinrefraktär |
Dagegen stehen bei platinresistenten Rezidiven eine möglichst gute Symptomkontrolle und der Erhalt der Lebensqualität im Vordergrund. Die Frau bekommt eine Monotherapie mit einem der folgenden Zytostatika: pegyliertes liposomales Doxorubicin, Topotecan, Gemcitabin oder wöchentlich Paclitaxel (20). Kombinations-Chemotherapien bieten keinen Vorteil. Als zielgerichtetes Arzneimittel kann die Patientin auch jetzt zusätzlich Bevacizumab erhalten (21).
PARP-Inhibitoren (Olaparib, Niraparib, Rucaparib) sind bei High-grade-Ovarialkarzinomen in der Zweitlinie als Erhaltungstherapie zugelassen, aber auch als Monotherapie, wenn nach mindestens zwei platinhaltigen Therapien der Tumor nicht mehr anspricht.
Gemeinsam mit dem behandelnden Arzt sollten die Frauen entscheiden, wie nach der Diagnose behandelt wird. In der Regel sind Operation und Chemotherapie erforderlich. / Foto: Adobe Stock/rh2010
Zur Frage, ob eine erneute chirurgische Entfernung des rezidivierten Tumors sinnvoll ist, gibt es keine prospektiven Daten. Ergebnisse von retrospektiven Studien sprechen für einen Nutzen. Auch bei einer Rezidiv-Operation ist die makroskopische Komplettresektion das Ziel (1).
Die meisten Ovarialkarzinome werden in einem Stadium diagnostiziert, in dem sich der Tumor bereits ausgebreitet hat. Da eine gezielte Strahlentherapie in diesem Stadium nicht mehr sinnvoll ist und eine Bestrahlung des gesamten Abdomens mit einer nicht akzeptablen Toxizität einhergeht, spielt die Radiotherapie beim Eierstockkrebs keine große Rolle. Zur besseren Symptomkontrolle können ausgewählte Patientinnen aber von einer zusätzlichen lokalen Strahlentherapie profitieren.
