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Metastasiertes Pankreaskarzinom

Olaparib verzögert Progression 

Der PARP-Inhibitor Olaparib (Lynparza®) kann das progressionsfreie Überleben von Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom signifikant verlängern, zeigte die kürzlich im »New England Journal of Medicine« publizierte Phase-III-Studie POLO. Dies gilt aber nur für Tumoren mit BRCA-Genmutationen in der Keimbahn.
Brigitte M. Gensthaler
26.07.2019  08:00 Uhr

Eine Biomarker-gestützte Therapie ist ein neuer Ansatz beim metastasierten Pankreaskarzinom. »Bei 4 bis 7 Prozent der Karzinome ist eine Keimbahnmutation von BRCA1 und/oder BRCA2 nachweisbar«, erklärte Professor Dr. Helmut Oettle, Friedrichshafen, bei einem Fachpresseworkshop in München. Diese Tumoren sprächen besser auf eine platinhaltige Chemotherapie an. Ziel der POLO-Studie war es, durch eine Erhaltungstherapie mit Olaparib die Tumorprogression nach der Chemotherapie aufzuhalten, ohne die Lebensqualität zu belasten.

Eingeschlossen wurden 154 Patienten mit metastasiertem Pankreaskarzinom und BRCA-Keimbahnmutation, bei denen der Krebs unter einer mindestens 16-wöchigen platinhaltigen Erstlinientherapie nicht fortgeschritten war. Dafür wurden 3315 Patienten gescreent; bei 247 (7,5 Prozent) wurde eine BRCA-Keimbahnmutation entdeckt. Die Patienten erhielten randomisiert (Verhältnis 3 : 2) entweder zweimal täglich peroral 300 mg Olaparib oder Placebo. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS).

»Das mediane PFS war in der Olaparib-Gruppe mit 7,4 Monaten signifikant länger als unter Placebo mit 3,8 Monaten«, berichtete Oettle. Zwei Patienten erreichten sogar ein langanhaltendes PFS (komplettes Ansprechen). In einer Interimsanalyse gab es keinen Unterschied beim Gesamtüberleben (medianes OS unter Olaparib 18,9 Monate versus 18,1 unter Placebo).

Die Lebensqualität war in beiden Studienarmen vergleichbar. Allerdings lag die Inzidenz schwerer Nebenwirkungen (Grad 3 oder höher) bei 40 Prozent in der Verum-Gruppe versus 23 Prozent unter Placebo. »Die Studie zeigt, dass eine zielgerichtete Therapie beim metastasierten Pankreaskarzinom möglich ist und signifikante Vorteile für die Patienten bringt«, resümierte der niedergelassene Onkologe.

Warum ist die BRCA-Mutation so wichtig?

BRCA-Gene kodieren für Proteine, die an der Reparatur von DNA-Doppelstrangbrüchen, die zum Beispiel infolge einer Chemotherapie entstehen, beteiligt sind. Tumorzellen mit mutierten BRCA-Genen nutzen andere DNA-Reparaturmechanismen, zum Beispiel Poly(ADP-ribose)-Polymerasen (PARP). Werden diese durch PARP-Hemmer wie Olaparib blockiert, ist keine DNA-Reparatur mehr möglich und die Zellen sterben ab. Olaparib ist derzeit als Erhaltungstherapie für Frauen mit BRCA-positivem Ovarial- sowie fortgeschrittenem Mammakarzinom zugelassen.

Das Pankreaskarzinom gehört zu den Tumoren mit der höchsten Sterblichkeit. Das mittlere Erkrankungsalter liegt zwischen 70 und 75 Jahren. Das Karzinom wird – wenn möglich – operativ und mit Chemotherapie behandelt.  Beim lokal begrenzten Tumor steht die Operation mit kurativer Absicht an erster Stelle; eine adjuvante Chemotherapie verbessert die Überlebensrate. Bei Patienten mit Fernmetastasen oder einem Rezidiv soll die palliative Therapie Symptome lindern und die Überlebenszeit verlängern.

Das erste Medikament zur Therapie des Pankreaskarzinoms war Gemcitabin (1997). Das Zytostatikum verlängerte das Gesamtüberleben der Patienten damals von 3,7 auf 6,6 Monate. Postoperativ und in der palliativen Situation wird heute oft FOLFIRINOX (Oxaliplatin, Irinotecan, Fluorouracil, Leucovorin) oder Gemcitabin plus nab-Paclitaxel (an Albumin-Nanopartikel gebundenes Paclitaxel) eingesetzt.

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