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Small Molecules bis RNA-Interferenz

Lipidtherapie jenseits der Statine

Werden mit einem Statin die LDL-Zielwerte verfehlt, stehen Ärzte nicht mit leeren Händen da. Die Therapieoptionen jenseits der Statine erweitern sich ständig. Bempedoinsäure ist der jüngste Neuzugang, Inclisiran könnte bald folgen.
Manfred Schubert-Zsilavecz
16.04.2020  08:00 Uhr

Die European Society of Cardiology (ESC) hat vor Kurzem ihre Leitlinie zur Behandlung der Dyslipidämie aktualisiert. Demnach wird für alle Patienten mit sehr hohem und hohem Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse die Behandlung mit einem Statin empfohlen, das eine 50-prozentige Reduktion des LDL-Cholesterols gegenüber dem Ausgangswert ermöglichen soll. Dieser Anforderung entsprechen Atorvastatin in der Dosierung 40 mg pro Tag und Rosuvastatin mit 20 mg pro Tag, wohingegen mit Simvastatin (40 mg pro Tag) und Pravastatin (40 mg pro Tag) der Zielwert in der Regel nicht erreicht werden kann.

Bei Nicht-Erreichen des gewünschten LDL-Cholesterol-Zielwerts empfiehlt die Leitlinie die Hinzunahme von Ezetimib. Auf diese Weise werden zwei Wirkprinzipien miteinander kombiniert: die HMG-CoA-Reduktase-Inhibition durch das Statin und die Hemmung der Aufnahme von Cholesterol am Bürstensaum der Zottenzellen des Dünndarms durch Ezetimib.

Neuzugang bei den small Molecules

Das Spektrum von small Molecules zur Therapie von Hypercholesterolämien wurde vor wenigen Tagen mit der europäischen Zulassung der Kombination aus Bempedoinsäure und Ezetimib (Nustendi®, Daiichi-Sankyo) erweitert. Bempedoinsäure hemmt wie die Statine die Cholsterolbiosynthese, ist allerdings im Gegensatz zu diesen hepatoselektiv. Das Target der Bempedoinsäure ist die ATP-Citrat-Lyase (ACL), die die Umwandlung von Citrat in Acetyl-CoA katalysiert.

Das Prodrug Bempedoinsäure (ETC-1002) wird durch selektive hepatische Metabolisierung mithilfe des Enzyms ACSVL1 (Very long-chain acyl-CoA Synthetase) in die Wirkform ETC-1002-CoA übergeführt. Da ACSVL1 nicht in Skelettmuskelzellen exprimiert wird, kommt es anders als bei den Statinen zu keiner Beeinflussung der muskuloskeletalen Cholesterolbiosynthese. Die für Statine typischen Nebenwirkungen wie Muskelschmerzen oder im schlimmsten Fall Rhabdomyolyse sind unter einer Therapie mit Bempedoinsäure nicht zu erwarten.

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