Auf Stress programmiert

Auf Stress programmiert

Von Christina Hohmann

Ein frühkindliches Trauma prägt fürs Leben und zwar im wörtlichen Sinn: Es verändert die Methylierung des Erbguts und damit die Aktivität der Gene dauerhaft. Als Folge sind Betroffene stressanfälliger und ängstlicher.

Missbrauch und Gewalt in der Kindheit hinterlassen Narben auf der Seele. Nun haben US-amerikanische Forscher die molekularen Grundlagen hierfür entdeckt: Bestimmte Gene werden durch traumatische Erlebnisse dauerhaft an- beziehungsweise abgeschaltet. Von Ratten war dies seit Längerem bekannt. Dr. Michael Meaney und seine Kollegen von der McGill University in Montreal, Kanada, hatten untersucht, wie die mütterliche Fürsorge das Verhalten der Jungtiere beeinflusst. Dabei entdeckten sie: Je fürsorglicher eine Mutter ihre Kinder versorgte, desto selbstsicherer und stressresistenter war der Nachwuchs. Die bemutterten Tiere produzierten in Gefahrensituationen weniger Stresshormone als ihre vernachlässigten Artgenossen. Dieser Effekt hielt sich bis ins Erwachsenenalter.

Meaney und seine Kollegen wollten die physiologische Grundlage dieser Prägung identifizieren und untersuchten die Gehirne der Tiere. Sie entdeckten dabei, dass sich die DNA in den Zellen des Hippocampus in ihrem Methylierungsmuster unterschied. Die Fürsorge der Mutter hatte dazu geführt, dass wichtige Gene der Stressreaktion durch chemische Modifikation abgeschaltet wurden. Bei den weniger umsorgten Tieren dagegen hatte die frühkindliche Vernachlässigung das Gehirn auf Stress programmiert.

Durch diese Ergebnisse ermutigt, wollten Meaney und sein Kollege Moshe Szyf testen, ob eine entsprechende Prägung auch beim Menschen stattfindet. Sie wählten für ihre Studie einen ungewöhnlichen Ansatz. Sie untersuchten die Gehirne von 13 Selbstmördern, die in ihrer Kindheit missbraucht worden waren. Die Gewebeproben vom Hippocampus der Selbstmörder erhielten die Forscher von der »Suicide Brain Bank« in Quebec. Sie untersuchten die Methylierungsmuster aus den Proben und verglichen sie mit denen von Unfalltoten, die keine frühkindlichen Traumata erlebt hatten. Die Analyse ergab, dass im Gehirn der Missbrauchsopfer wichtige Gene durch chemische Markierungen auf »Aus« gestellt waren. Bei den Unfalltoten ohne Missbrauchsgeschichte waren die Gene nicht methyliert und somit funktionstüchtig. Die Sequenz der Gene unterschied sich in den beiden Gruppen nicht, berichten die Forscher im Fachjournal »PloS One« (Band 3, e2058).

Stillgelegt war in den Gehirnen der Missbrauchsopfer ein Set von Genen für ribosomale RNA (rRNA), ein wichtiger Bestandteil des Ribosoms, das für die Produktion von Proteinen in Zellen verantwortlich ist. Diese Gene waren ausschließlich im Hippocampus, einer für das Lernen und Erinnern wichtigen Hirnregion, der Betroffenen abgeschaltet. Dagegen waren sie in anderen Hirnregionen und anderen Körperteilen noch aktiv, wie die Forscher in weiteren Experimenten nachwiesen. Aus älteren Untersuchungen ist bekannt, dass Missbrauchsopfer einen Hippocampus mit geringerem Volumen aufweisen als Menschen ohne traumatische Erfahrungen. Die Stilllegung der rRNA-Gene und die somit gestörte Proteinproduktion im Hippocampus könnten eine Erklärung hierfür sein. Doch Szyf ist vorsichtig: »Es könnte sein, dass die Unterschiede in der Methylierung durch den frühkindlichen Missbrauch verursacht wurden, doch eine Kausalität nachzuweisen, ist bei Menschen deutlich schwieriger als bei Tieren.« Es ließe sich nicht eindeutig klären, wann die Methylierungen erfolgten. Szyf ist aber der Ansicht, dass traumatische Erfahrungen in der Kindheit Markierungen im Gehirn hinterlassen, die bis ins Erwachsenenalter erhalten bleiben und das Suizidrisiko erhöhen. Als Nächstes wollen er und seine Kollegen an den Selbstmördergehirnen untersuchen, ob die stressrelevanten Gene in ähnlicher Weise modifiziert wurden wie bei den vernachlässigten Ratten.

Umwelt beeinflusst Gene

Mit ihren Arbeiten gehen Szyf und Meaney weit über die Themen Missbrauch und Suizid hinaus. Vielmehr werfen sie Fragen zum Einfluss der Umwelt auf das Erbgut auf. Ihre Ergebnisse aus den Tierversuchen zeigen, dass sich die Genaktivität durch das Verhalten beeinflussen lässt. Wie dies funktioniert, ist Gegenstand des jungen Forschungsgebiets der Epigenetik. Diese beschäftigt sich nicht mit der DNA-Sequenz an sich, sondern mit der Umsetzung der Erbinformation.

Jede Zelle eines Individuums enthält dasselbe Genom, das beim Menschen aus etwa drei Milliarden Bausteinen besteht und circa 25.000 Gene umfasst. So enthält eine Leberzelle dieselben genetischen Informationen wie eine Muskelzelle, doch es werden in beiden unterschiedliche Gene abgelesen. Es erfordert daher eine strenge Regulation, wann und wo welches Gen aktiv ist. Ein Teil dieser Regulation lässt sich durch Steuerungselemente, wie Schaltergene, die in der DNA integriert sind, erklären. Seit einiger Zeit ist jedoch bekannt, dass es noch übergeordnete Regulationsmechanismen gibt. Einer davon ist die bereits genannte DNA-Methylierung. Methyltransferasen hängen Methylgruppen an die Cytosin-Bausteine der DNA und ändern damit die Lesbarkeit von Genen. Dabei reguliert die Methylierung die Genexpression auf zwei unterschiedliche Arten: Zum einen können die Methylgruppen direkt das Binden von Transkriptionsfaktoren verhindern, zum anderen können sie methylierte DNA-bindende Proteine anziehen, die den DNA-Strang so auffalten, dass diese Region nicht mehr abgelesen werden kann.

Zu eng verpackt

Ein weiterer Kontrollmechanismus ist der Verpackungsgrad. Die DNA liegt im Zellkern nicht als langer Strang vor, sondern ist um spezielle Proteinkomplexe, die sogenannten Histone, gewickelt. Diese Wickelungen sind auf mehreren Ebenen nochmals gewickelt. Je dichter das Erbmaterial gepackt ist, desto schlechter sind die Gene dieser Region ablesbar. Auf diese Weise können ganze Chromosomenabschnitte stillgelegt werden. Zusätzlich gibt es noch weitere Regulationsmechanismen, die zum Teil noch nicht vollständig erforscht sind.

Die epigenetischen Markierungen bestimmen aber nicht nur die Lesbarkeit der Gene in einem Individuum, sondern sie können vermutlich auch vererbt werden. So bekamen Ratten, die in der Schwangerschaft eine fruchtbarkeitssenkende Substanz gespritzt bekommen hatten, männliche Junge mit eingeschränkter Fertilität. Auch deren Söhne, Enkel und Urenkel zeigten noch dieses Merkmal und wiesen ein auffälliges Methylierungsmuster auf. Selbst beim Menschen gibt es mittlerweile Hinweise darauf, dass epigenetische Muster vererbt werden. Dies erschüttert das bisherige Dogma der Genetik, nach dem Aussehen und Krankheitsrisiken in den Genen festgeschrieben sind und die Gene sich durch die Umwelt nicht beeinflussen lassen.

Doch anders als bei Mutationen sind epigenetische Marker veränderbar, Methylgruppen lassen sich auch entfernen oder neu anbringen. Wie so etwas funktionieren kann, zeigte der US-amerikanische Genetiker Randy Jirtle von der Duke University in North Carolina. Er arbeitete mit sogenannten Agouti-Mäusen, denen das Agouti-Gen ein gelbes Fell verleiht und sie übergewichtig und krankheitsanfällig macht. Diese Mäuse erhielten vor und während einer Schwangerschaft eine mit Folsäure, Vitamin B12, Cholin und Betain angereicherte Diät. Daraufhin bekamen die Mäuse Junge, die braun und schlank waren und kein erhöhtes Risiko für Diabetes oder Krebs hatten, berichteten Jirtle und seine Kollegen bereits 2003 im Fachjournal »Molecular and Cellular Biology« (Band 23, Seiten 5293 bis 5300). Über die Ernährung der Mutter hatten die Forscher das Agouti-Gen ausgeschaltet, ohne die Basensequenz zu verändern. Durch Hypermethylierung konnte das Krankheitsgen stillgelegt werden.

Andersherum forschen Mediziner derzeit auch an Substanzen, die störende Methylgruppen entfernen können. Solche Wirkstoffe können von großer Bedeutung werden, denn mittlerweile werden eine ganze Reihe von Erkrankungen wie Asthma, Diabetes, Depressionen und Schizophrenie mit falsch methylierten Genen in Verbindung gebracht. Auch Krebs kann auf epigenetische Veränderungen (Epimutationen) zurückgehen, wenn zum Beispiel Tumorsuppressor-Gene oder Gene, die an der Zellteilung, DNA-Reparatur oder Apoptose beteiligt sind, durch eine Hypermethylierung stillgelegt werden (siehe dazu Epigenetik: Krebs ohne Mutationen, PZ 10/2006). Eine Substanz, die Methylgruppen entfernt, ist bereits bekannt: Der DNA-Methyltransferase-Inhibitor 5-Azacytidin ist in den USA als Orphan Drug zur Behandlung des Myelodysplastischen Syndroms, einer Knochenmarkserkrankung, zugelassen.

Auch andere Substanzen, die bereits als Medikamente eingesetzt werden, wirken auf den epigenetischen Code. Ein Beispiel ist das Antiepileptikum Valproinsäure, das die Histon-Deacetylase hemmt und so den Verpackungsgrad der DNA ändert. Durch Inhibition der Deacetylase verbleiben mehr negativ geladene Acetylgruppen auf den Histonen, die sich gegenseitig abstoßen. Dies lockert die DNA-Struktur und erhöht die Lesbarkeit der Gene. Auf dieselbe Weise wirkt Vorinostat (Zolinza^TM), das in den USA zur Behandlung des fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphoms zugelassen ist (siehe dazu Histon-Deacetylase: Neuer Angriffspunkt in der Krebstherapie, PZ 17/2008). Der Hersteller Merck Sharp & Dohme hat bei der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA einen Zulassungsantrag für die gleiche Indikation gestellt. Mit einer Zulassung rechnet das Unternehmen für das Jahr 2008 oder 2009.

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