Pharmazeutische Zeitung online
Histon-Deacetylase

Neuer Angriffspunkt in der Krebstherapie

21.04.2008
Datenschutz bei der PZ

Histon-Deacetylase

Neuer Angriffspunkt in der Krebstherapie

Von Sven Siebenand

 

Vorinostat ist ein Vertreter einer neuen Klasse zielgerichteter Substanzen gegen Krebs, der sogenannten Histon-Deacetylase-Inhibitoren. In den USA ist die Substanz bereits zugelassen. Ein entsprechender Antrag liegt der europäischen Zulassungsbehörde vor.

 

Es kommt nicht ausschließlich auf die genetische Information an. Mit dem Begriff Epigenetik lässt sich ein Forschungsgebiet zusammenfassen, das auf das Verständnis derjenigen Prozesse abzielt, die die Genexpression in Zellen regulieren. Einer dieser epigenetischen Schlüsselmechanismen ist die transkriptionelle Gen-Stilllegung (Gen-»silencing«) durch die Modifikation von Histonen. Forscher machen sich den Prozess zunutze, um die Transkription von Genen, die an der Tumorentstehung beteiligt sind, zu beeinflussen.

 

Histone sind kleine, basische, positiv geladene Zellkernproteine, die sich zu Komplexen zusammenschließen. Um diese wickelt sich der DNA-Strang. Auf diese Weise kann die fadenförmige DNA, die sich aus Millionen von Basenpaaren zusammensetzt, platzsparend im Zellkern angeordnet werden. Weiterhin haben posttranslationale Modifizierungen von Aminosäuren der Histone einen starken Einfluss darauf, inwieweit diese den DNA-Strang für den Transkriptionsapparat freigeben oder aber blockieren.

 

So katalysieren bestimmte Enzyme, Histon-Acetyltransferasen (HAT), die Übertragung negativ geladener Acetylgruppen auf die Histone. Dadurch stoßen sich die Moleküle stärker von der ebenfalls negativ geladenen DNA ab, wodurch die DNA-Struktur sich auflockert. Die Folge: Transskriptionsfaktoren finden Zugang zur DNA und die Gene können abgelesen werden. Histon-Deacetylasen (HDAC) spalten Acetylgruppen von Histon-Molekülen ab und bewirkt somit das Gegenteil: Durch die enge Bindung der Proteine an die DNA werden regulatorische Genabschnitte für die Transkription blockiert. Auf diesem Wege wird auch die Expression von Genen beeinflusst, die an der Tumorentstehung beteiligt sind, wie etwa p53 und weitere Tumorsuppressorgene. Ein anderes Beispiel sind Cyclin-abhängige Kinaseinhibitoren wie p21, die sich an der Kontrolle des Zellzyklus beteiligen.

 

Im Oktober 2006 hat die amerikanische Zulassungsbehörde FDA den HDAC-Hemmer Vorinostat (Handelsname in den USA: ZolinzaTM) zugelassen. Die Substanz interagiert mit einem Zinkatom im katalytischen Zentrum verschiedener HDAC-Isoenzyme und verhindert dadurch die Deacetylierung von Histonen, während die Histon-Acetylierung normal weiterläuft. Daraus resultiert eine erhöhte Expression von Genen, die dem Tumorwachstum entgegenzustehen scheinen. Untersuchungen zeigten, dass der oral bioverfügbare Arzneistoff die Genexpression in zwei Stufen verändert: zunächst nach vier Stunden und dann nach etwa zwölf. Vor allem der zweite Aktivitätsgipfel scheint für die antitumorale Wirkung verantwortlich zu sein, da er Gene betrifft, die für die Regulation von Angiogenese, Zellzyklus und Hypoxie wichtig sind.

 

Eine Besonderheit von Vorinostat ist der gezielte Effekt auf Tumorzellen: Während die Substanz dosisabhängig in transformierten Zelllinien den programmierten Zelltod auslöst und so das Absterben großer Zellmengen bewirkt, werden nicht-maligne Zellen weniger beeinträchtigt. Dies beruht vermutlich auf dem spezifischen Einfluss der Substanz auf tumorassoziierte Inaktivierungsmechanismen an Tumorsuppressorgenen und Regulatoren des Zellzyklus.

 

Mehrere Indikationen denkbar

 

In einer klinischen Studie mit mehr als 70 Patienten mit kutanen T-Zell-Lymphomen wurde Vorinostat als Drittlinientherapie getestet. Bei der Erkrankung handelt es sich um eine nur langsam fortschreitende Krebsform, bei der die T-Lymphozyten betroffen sind und die sich vorwiegend an der Haut manifestiert. 30 Prozent der Patienten reagierten auf die Behandlung mit einer objektiven Remission, das heißt einer mehr als 50-prozentigen Abnahme der Tumorlast. Bei einem weiteren Drittel der Patienten wurde eine geringer ausgeprägte Tumorschrumpfung erreicht. Zudem linderte der Wirkstoff den krankheitsbedingten Juckreiz, der die Lebensqualität der Patienten stark beeinträchtigt. Auf Basis dieser Studiendaten wurde Vorinostat für die Drittlinientherapie des kutanen T-Zell-Lymphoms in den USA zugelassen. Das Unternehmen MSD hat bei der EMEA einen Zulassungsantrag zur Behandlung des fortgeschrittenen, therapierefraktären kutanen T-Zell-Lymphoms gestellt. Mit der Marktzulassung rechnet die Firma im Jahr 2008 oder 2009.

 

Entsprechend seinem breiten antitumoralen Wirkspektrum wird die Substanz zudem auch bei anderen Krebserkrankungen getestet, meist im Rahmen von Kombinationstherapien. Das klinische Prüfprogramm umfasst das nichtkleinzellige Bronchialkarzinom (NSCLC), das Mesotheliom, das multiple Myelom und das myelodysplastische Syndrom.

Mehr von Avoxa