Hoch wirksam, aber empfindlich |
 |  | Nico Kibria |
| | Christina Lamers |
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12.02.2023 08:00 Uhr |
Zur Optimierung der Eigenschaften von Peptiden haben sich mehrere Strategien etabliert, die auf einer direkten chemischen Modifikation (5, 6) oder einer Formulierung basieren. Durch chemische Veränderung der Peptidstruktur soll der Abbau durch Peptidasen verlangsamt oder verhindert werden. Hier ist die Zyklisierung der Peptide weit verbreitet, die zu sterisch anspruchsvollen Strukturen führt, die von den Peptidasen nicht mehr erkannt werden.
Chemisch eignen sich der C- und N-Terminus ebenso wie die Seitenketten zur Zyklisierung. Bei einer Verknüpfung von C- und N-Terminus spricht man von einer »Head-to-Tail«-Zyklisierung. Viele Peptidasen arbeiten als Exopeptidase und brauchen daher für den Abbau einen freien N- oder C-Terminus, der durch die Head-to-Tail-Zyklisierung wegfällt.
Wie Insulin müssen die meisten peptidischen Arzneistoffe, so auch GLP-1-Analoga, gespritzt werden. / Foto: Adobe Stock/RFBSIP
Weiterhin können funktionelle Gruppen der Seitenketten mit dem N- oder C-Terminus reagieren (»Head-to-Sidechain«, »Sidechain-to-Tail«). Auch Seitenketten sind miteinander zyklisierbar; typisch ist hier die Bildung einer Disulfid-Brücke zwischen zwei Cysteinen (7).
Verwendet man Spiegelbildisomere (Enantiomere) der L-Aminosäuren zur Synthese, resultieren Peptide mit gleichen physikochemischen Eigenschaften, die aber nicht von Peptidasen erkannt werden. Auch eine N-Methylierung unterbindet durch sterische Hinderung die enzymatische Hydrolyse der Peptidbindung.
Eine weitere Limitation von Peptidtherapeutika ist deren kurze Halbwertszeit in vivo durch eine ausgeprägte renale Filtration (Tabelle 1). Diese kann reduziert werden durch die Konjugation des Peptids mit Makromolekülen wie PEG-Polymeren. Eine weitere häufig genutzte Strategie ist die Konjugation mit Fettsäuren, die eine Bindung an Albumin vermitteln und somit das Peptid vor der renalen Filtration schützen (17). Beispiele sind die GLP-1-Analoga Liraglutid (C16-Fettsäure) und Semaglutid (PEG-Spacer und C18-Dicarbonsäure) sowie Insulin Detemir (C14-Fettsäure) und Insulin Degludec (C16-Fettsäure). Bei all diesen Peptiden führt die Modifikation zu einer längeren Zirkulationshalbwertszeit. Sie müssen daher nur einmal täglich bis zu einmal wöchentlich gespritzt werden.
