Hoch wirksam, aber empfindlich

Anstatt das Peptid chemisch zu verändern, was zu pharmakodynamischen Einbußen führen kann, ist eine direkte Hemmung der Peptidasen durch Inhibitoren möglich (5). Inhibitoren wie Aprotinin (Trypsin-Hemmer), Amastatin und Bestatin (Hemmer der Aminopeptidase) können mit dem Peptidwirkstoff coformuliert werden. Diese Strategie zeigt in vitro gute Ergebnisse, doch die Effektivität in vivo ist limitiert.

Der Zusatz von Penetrationsverstärkern soll die Resorption im Darm erhöhen. Weitere arzneiformbezogene Konzepte werden beispielsweise mit Mikropartikeln oder Nanopartikeln realisiert (5–12). Jedoch gibt es noch keine generell einsetzbare Lösung für die mangelnde Bioverfügbarkeit von Peptiden.

Der oral verfügbare GLP-1-Agonist Semaglutid hat 2020 die Zulassung erhalten. Hierbei ist das Peptid mit dem Fettsäurederivat SNAC (Sodium-N- (8-[2-hydroxybenzol]amino)caprylat) in einer Tablette formuliert. SNAC sorgt im Magen für einen lokalen pH-Anstieg; dieser schützt vor dem proteolytischen Abbau durch nicht optimale pH-Bedingungen für Pepsin. Gleichzeitig verbessert SNAC die Löslichkeit des Wirkstoffs. Die Aufnahme erfolgt im Magen, wahrscheinlich über die transzelluläre Route. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt 1 Prozent, wobei starke Schwankungen zwischen Patienten und in Abhängigkeit von der Nahrungsaufnahme auftreten. Daher sollte der Patient die Tablette morgens auf leeren Magen 30 Minuten vor einer Mahlzeit einnehmen.

Interessant ist, dass mit der peroralen Dosis von 14 mg/Tag eine Plasmakonzentration erreicht wird wie durch die einmal wöchentliche subkutane Gabe von 0,5 mg Semaglutid (13, 14).

Ein bemerkenswertes Peptid ist Ciclosporin, das als zyklisches Peptid aus dem Schlauchpilz Tolypocladium inflatum isoliert wurde (Abbildung 2). Dieser Wirkstoff wird seit Jahrzehnten als Immunsuppressivum angewendet. Die orale Bioverfügbarkeit von Ciclosporin liegt im Mittel bei 34 Prozent und wird durch N-Methylierung, D-Aminosäuren sowie die zyklische Struktur erreicht.

Auch die Formulierung ist ein essenzieller Faktor. Die anfänglich verwendete Lösung in Oliven- oder Kornöl wurde durch ein Self-Emulsifying-Drug-Delivery-System (SEDD) ersetzt. Da auch diese Emulsion keine gut reproduzierbare Bioverfügbarkeit liefert, wurde sie später durch das Self-Micro-Emulsifying-Drug-Delivery-System (SMEDD) abgelöst. Dieses System ist eine einphasige Lösung mit hohem Emulgatoranteil und verschiedenen Co-Solventien. Im Darm wird das System freigesetzt und bildet im wässrigen Darmlumen eine Mikroemulsion mit hervorragenden Lösungseigenschaften und einer reproduzierbaren Bioverfügbarkeit. Das Produkt wird als Weichgelatinekapsel vertrieben (15, 16).