Hoch wirksam, aber empfindlich

Bisher gibt es weder von der FDA, der EMA oder dem International Council for Harmonisation (ICH) festgesetzte Richtlinien, die spezifisch für Peptide im Zulassungsverfahren gelten. So wird bisher bei jedem Peptidwirkstoff individuell festgesetzt, welche Analytik und Grenzwerte bezüglich des Nachweises von Verunreinigungen erforderlich und akzeptabel sind. Um diese regulatorische Lücke zu schließen, veröffentlichte die EMA ein Konzeptpapier, das die Erstellung von Richtlinien für die Entwicklung und Herstellung synthetischer Peptide einfordert (23).

Besonders die Festphasensynthese der Peptide unterscheidet sich deutlich von der Synthese niedermolekularer Verbindungen. So ist zum Beispiel eine chromatografische Aufreinigung notwendig, die besondere Anforderungen stellt. In der Synthese können Peptidsequenzen entstehen, denen eine oder einige Aminosäuren im Vergleich zum Hauptprodukt (Deletion) fehlen; diese Nebenprodukte können sehr ähnliche physikochemische Eigenschaften wie das Hauptprodukt haben. Daher empfiehlt das Konzeptpapier die Verwendung einer zweiten orthogonalen Reinigungsmethode, um die Verunreinigungen ausreichend vom aktiven Inhaltsstoff zu trennen.

Basierend auf dem Herstellungsprozess (Synthese oder rekombinante Expression) werden unterschiedliche Analysen auf Verunreinigungen gefordert. Da größere Peptide Sekundärstrukturen ausbilden können, die relevant für die Wirksamkeit sind, muss die Sekundärstruktur nachgewiesen werden. Dazu eignen sich Circulardichroismus, Fourier-Transform-Infrarotspektrometrie und Kernspinresonanz-Spektroskopie (NMR) (24, 25).

Ein wichtiger Sicherheitsfaktor bei Peptiden ist die Bildung von Aggregaten, die ab einer bestimmten Größe eine Immunantwort und Antikörperproduktion auslösen können. Aggregate können durch Temperatur, Licht, Schütteln, Oberflächenkontakt und pH-Anpassungen während Herstellung, Verarbeitung, Transport oder Lagerung entstehen. Die Zusammenlagerung kann durch Peptidmodifikationen initiiert werden, die durch Oxidation, Deamidierung und Änderungen in der Primärsequenz auftreten können, sowie durch Hilfsstoffe und Primärpackmittel. Zur Identifizierung der Aggregate eignen sich orthogonale analytische Methoden wie Größenausschluss-Chromatografie, Ultrazentrifugation und dynamische Lichtstreuung.

Aktuell werden die meisten Peptidarzneimittel parenteral in speziellen Applikationssystemen (Pens) oder Infusionslösungen (aus einem Konzentrat verdünnt) verabreicht. Dies stellt besondere Anforderungen an den Herstellungsprozess (Sterilität) sowie die Lagerung und Anwendung durch den Patienten. Dabei sind Peptide im Allgemeinen stabiler als Proteinarzneistoffe, müssen aber dennoch über längere Zeit kühl gelagert werden. Wichtig ist, dass die Patienten die Lagerungs- und Anwendungshinweise kennen (Beispiele in Tabelle 3).