 |  | Robert Fürst |
| | Ilse Zündorf |
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23.08.2026 08:00 Uhr |
Kategorie 3 der ATMP ist mit den Gentherapeutika (Gene Therapy Medicinal Products, GTMP) die umfangreichste. Sie umfasst derzeit vier Wirkprinzipien: CAR-T-Zell-Therapeutika (acht Produkte), Gensubstitutions-Therapeutika (elf Produkte) sowie einen Genexpressions-Modulator und ein onkolytisches Virus.
GTMP sind Arzneimittel, deren Wirkstoff eine rekombinante, also neu zusammengesetzte Nukleinsäure enthält oder aus einer solchen besteht. Damit soll eine andere Nukleinsäure-Sequenz im Genom reguliert, repariert, ersetzt, hinzugefügt oder entfernt werden. Die therapeutische Wirkung muss in unmittelbarem Zusammenhang mit der im Präparat enthaltenen Nukleinsäure-Sequenz oder dem daraus gebildeten Produkt (Protein) stehen.
Die INN (International Nonproprietary Names) der Gentherapeutika sind zweiteilig und folgen einem modularen Aufbau. Der erste Namensteil bezeichnet die Genkomponente und endet stets auf -gen. Bei CAR-T-Zell-Therapeutika wird häufig das Kürzel -cabta- (CAR antibody-based targeting) davorgesetzt. Ansonsten werden Kürzel verwendet, die auf das zu ersetzende Gen hinweisen, wie -ada- für Aminodesaminase oder -octoco- für den Gerinnungsfaktor VIII. Der Namensbeginn der Genkomponente (Präfix), ist vom Hersteller frei wählbar.
Der zweite Namensteil steht entweder für die Zellkomponente und endet auf -cel oder für die Vektorkomponente und endet für einen nicht replizierenden Vektor auf -vec und für einen replizierenden Vektor auf -repvec.
Bei der Zellkomponente werden Kürzel wie -leu-, -tem- und -auto- verwendet, um auf Leukozyten, Stammzellen und autologe Zellen hinzuweisen. Die Vektorkomponente nutzt Namensbestandteile wie -parvo- und -erpa-, die für Parvoviren beziehungsweise Herpesviren stehen.
• CAR-T-Zell-Therapeutika
Das Prinzip der CAR-T-Zell-Therapie basiert auf der genetischen Ausrüstung zytotoxischer T-Zellen mit einem chimären Antigenrezeptor (CAR): Der extrazelluläre Teil des CAR ist ein Antikörperfragment (single chain variable fragment, scFv), das zur Erkennung eines Tumorantigens dient. Der intrazelluläre Teil besteht aus Aktivierungsdomänen des T-Zell-Rezeptors und wird benötigt, um die T-Zelle scharfzuschalten. Der CAR ahmt also die Funktion eines T-Zell-Rezeptors nach.
Das Besondere daran ist, dass das Tumorantigen nicht in einem MHC-I-Komplex präsentiert werden muss. Tumoren sind Meister darin, möglichst wenige MHC-I-Antigenkomplexe zu präsentieren, um sich vor dem Immunsystem zu verstecken. Nach der Antigenerkennung durch das Antikörperfragment sorgen die intrazellulären Aktivierungsdomänen des CAR dafür, dass die T-Zellen proliferieren und ihre zytotoxische Wirkung entfalten: Sie töten die an sie gebundenen Tumorzellen unmittelbar ab (Abbildung).
Abbildung: CAR-T-Zell-Therapien werden auch als Scharfmacher des Immusystems bezeichnet. Mechanismus: Die CAR-T-Zelle (Effektorzelle) erkennt mithilfe des CAR gezielt die Zellen, die das entsprechend passende Antigen exprimieren, zum Beispiel CD19-positive B-Zellen. Letztlich kommt es zur Apoptose und Nekrose der Zielzellen. Modifiziert nach »CAR T Cell Therapy Mechanism« (2022) / © PZ/Stephan Spitzer
Alle acht zugelassenen CAR-T-Zell-Produkte sind autolog hergestellt (Tabelle 3). Mittels Apherese werden Leukozyten aus dem Patienten gewonnen und daraus zytotoxische, CD8-positive T-Zellen aufgereinigt. Diese werden anschließend mit der CAR-codierenden Nukleinsäure transfiziert, expandiert und reinfundiert. Die Herstellung dauert vier bis sechs Wochen.
Die bisher zugelassenen Produkte richten sich gegen hämatologische Neoplasien. Sechs Präparate nutzen als Target CD19 und sind für verschiedene B-Zell-Malignome zugelassen. Abecma® und Carvykti® richten sich gegen das B-Zell-Reifungsantigen BCMA auf Plasmazellen und sind beim multiplen Myelom indiziert.
Die CAR-T-Zell-Therapie wird in den nächsten Jahren immense Erweiterungen erfahren: Es wird unter anderem an dualen CAR (zwei Tumorantigene als Targets), an sogenannten armored CAR-T-Zellen mit Zytokin-Sekretion und an CAR-Konstrukten für andere Zelltypen gearbeitet. Zu Letzteren zählen zum Beispiel CAR-NK-Zellen, CAR-Makrophagen und CAR-regulatorische-T-Zellen. Weitere Forschungsfelder sind CAR-T-Zellen gegen solide Tumoren, allogene Off-the-shelf-CAR-T-Zellen sowie In-vivo-CAR, die durch Applikation beispielsweise von mRNA in Lipidnanopartikeln im Körper erzeugt werden.
| Bezeichnung | INN | Target | Indikationen (Auswahl) | Zulassung |
|---|---|---|---|---|
| Kymriah® | Tisagenlecleucel | CD19 | B-ALL, DLBCL, FL | 2018 |
| Yescarta® | Axicabtagen ciloleucel | CD19 | DLBCL, HGBCL, PMBCL, FL | 2018 |
| Tecartus® | Brexucabtagen autoleucel | CD19 | MCL, ALL | 2020 |
| Abecma® | Idecabtagen vicleucel | BCMA | Multiples Myelom | 2021 |
| Carvykti® | Ciltacabtagen autoleucel | BCMA | Multiples Myelom | 2022 |
| Breyanzi® | Lisocabtagen maraleucel | CD19 | DLBCL, HGBCL, PMBCL, FL, MCL | 2022 |
| HD-CAR-19 | Heidagen lecleucel | CD19 | CLL | 2025 |
| Aucatzyl® | Obecabtagen autoleucel | CD19 | B-ALL | 2025 |
Abkürzungen: B-ALL = akute lymphatische B-Zell-Leukämie; DLBCL = diffus großzelliges B-Zell-Lymphom; FL = follikuläres Lymphom; HGBCL = hochgradiges B-Zell-Lymphom; PMBCL = primär mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom; MCL = Mantelzell-Lymphom; CLL = chronische lymphatische Leukämie; BCMA = B-Zell-Reifungsantigen
• Gensubstitutions-/Genergänzungstherapeutika
Die zweite große Gruppe der GTMP umfasst elf Produkte, die ein defektes oder fehlendes Gen mit einer funktionsfähigen Genkopie ergänzen oder am Zielort die Bildung eines therapeutisch benötigten Proteins bewirken (Adstiladrin®) (Tabelle 4). Das gewünschte Gen kann entweder in vitro oder in vivo in Zellen eingefügt werden.
Bei In-vitro-Ansätzen werden retrovirale Vektoren eingesetzt, um das Gen in Stammzellen einzubringen. Ziel ist eine stabile Insertion des Gens in das Genom dieser Stammzellen, die langfristig im Körper verbleiben und sich teilen sollen.
| Bezeichnung | INN | Vektor | Gen | Indikation | Applikation | Zulassung |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Strimvelis® | Simoladagen autotemcel | Retrovirus | ADA | ADA-SCID | Ex vivo (HSPC), einmalig i.v. | 2016 |
| Luxturna® | Voretigen neparvovec | AAV2 | hRPE65 | Erbliche Netzhautdystrophie | Subretinal, einmalig | 2018 |
| Zolgensma® | Onasemnogen abeparvovec | AAV9 | SMN | Spinale Muskelatrophie | Einmalig i.v. | 2020 |
| Libmeldy® | Atidarsagen autotemcel | Retrovirus | ARSA | Metachromatische Leukodystrophie | Ex vivo (HSPC), einmalig i.v. | 2020 |
| Upstaza® | Eladocagen exuparvovec | AAV2 | hAADC | AADC-Mangel | Intrakranial, einmalig | 2022 |
| Roctavian® | Valoctocogen roxaparvovec | AAV5 | Faktor VIII | Hämophilie A | Einmalig i.v. | 2022 |
| Hemgenix® | Etranacogen dezaparvovec | AAV5 | Faktor IX | Hämophilie B | Einmalig i.v. | 2023 |
| Vyjuvek® | Beremagen geperpavec | HSV-1 | COL7A1 | Dystrophe Epidermolysis bullosa | Topisch, wöchentlich | 2025 |
| Itvisma® | Onasemnogen abeparvovec | AAV9 | SMN | Spinale Muskelatrophie | Einmalig i.v. | 2026 |
| Waskyra® | Etuvetidigen autotemcel | Retrovirus | WAS | Wiskott-Aldrich-Syndrom | Einmalig i.v. | 2026 |
| Adstiladrin® | Nadofaragen firadenovec | Ad5 | Interferon-α-2b | Nicht muskelinvasiver Blasenkrebs | Intravesikale Instillation alle3 Monate | 2026 |
Abkürzungen: ADA-SCID = schwerer kombinierter Immundefekt (SCID) durch Adenosin-Desaminase-(ADA-)Mangel; AAV = adenoassoziiertes Virus; AADC = Aromatische-L-Aminosäure-Decarboxylase; HSPC = hämatopoetische Stamm- und Progenitorzelle; hRPE65 = humanes retinales Pigmentepithel-spezifisches 65 kDa-Protein; SMN = Survival-of-motor-neuron-Gen; ARSA = Arylsulfatase A; WAS = Wiskott-Aldrich-Syndrom; Ad = Adenovirus
In vivo kommen vor allem adenoassoziierte Viren (AAV) zum Einsatz. AAV sind kleine, unbehüllte Parvoviren mit einzelsträngigem DNA-Genom, die sich nur in Anwesenheit anderer Viren, vor allem Adenoviren, in Zellen vermehren können und deshalb auch als Dependoviren bezeichnet werden. Das therapeutische Gen persistiert episomal, also als plasmidähnliche Struktur (»Mini-Chromosom«) im Zellkern, aber außerhalb des Genoms. Dadurch ist das Risiko von Insertionsmutationen wesentlich geringer als bei retroviralen Vektoren. In sich nicht teilenden Zellen wie Hepatozyten, Photorezeptoren oder Motoneuronen ist die AAV-vermittelte Langzeitexpression recht stabil. Verschiedene AAV-Serotypen unterscheiden sich im Zelltropismus: AAV5 dringt beispielsweise bevorzugt in Zellen der Leber ein.
Studentin Leticia leidet an der schweren Hauterkrankung Epidermolysis bullosa. Im Interview mit PZ-Chefredakteur Sven Siebenand berichtet sie bei »PZ Nachgefragt« von ihren Erfahrungen mit der topischen Gentherapie Vyjuvek®. / © PZ
Zudem wurde mit der Zulassung von Adstiladrin ein Adenovirus (Ad5) als viraler Vektor eingeführt. Adenoviren haben im Gegensatz zu AAV ein doppelsträngiges DNA-Genom und können größere Gene aufnehmen. Wie bei AAV persistiert ihr Genom auch episomal, bildet aber kein zirkuläres Mini-Chromosom, sondern bleibt linear, was zu etwas geringerer Stabilität führt. Darüber hinaus induzieren Adenoviren eine ausgeprägte Immunantwort, die sich gegen Proteine des Kapsids richtet. Insgesamt ist die Wirkung des Therapeutikums nur transient.
Neben AAV und Adenoviren kommt in vivo ein weiteres Virus zum Einsatz: Beim Präparat Vyjuvek® wird ein attenuiertes Herpes-simplex-Virus (HSV) verwendet. Es ist das erste in der EU zugelassene Arzneimittel zur Behandlung der genetisch bedingten, sehr seltenen Hautkrankheit dystrophe Epidermolysis bullosa (DEB) und zugleich das erste, das auf der Haut angewendet wird. DEB wird durch Mutationen im COL7A1-Gen verursacht. Dieses Gen codiert für die α1-Kette des Kollagens VII (COL7), dem Hauptbestandteil der Verankerungsfibrillen, die Dermis und Epidermis miteinander verbinden. Bei defektem oder fehlendem COL7 trennen sich beide Hautschichten bereits bei geringsten mechanischen Belastungen und es entstehen chronische Blasen, Wunden und Narben.
Vyjuvek wird als Gel wöchentlich auf die offenen Wunden aufgetragen. Anschließend transduziert das genmodifizierte HSV Keratinozyten und Fibroblasten, wobei das Vektorgenom episomal im Zellkern verbleibt. Da Keratinozyten einem physiologischen Turnover unterliegen und die episomale DNA bei einer Zellteilung nicht repliziert wird, ist eine regelmäßige Wiederholung der topischen Applikation nötig. Die EU-Zulassung erlaubt die Anwendung ab der Geburt, zudem ist eine Applikation durch das Pflegepersonal und sogar eine Selbstanwendung nach entsprechender Schulung möglich. Vyjuvek ist damit das erste ATMP, das auch außerhalb klinischer Einrichtungen appliziert werden kann (schauen Sie dazu auch das Video an, in dem PZ-Chefredakteur Sven Siebenand mit Patientin Leticia ein Interview geführt hat).
• Modifikation der Genexpression
Das bisher einzige zugelassene GTMP, das auf einer Modifikation der Genexpression beruht, ist Casgevy®. Indiziert ist es zur Behandlung von Patienten, die an schwerer transfusionsabhängiger β-Thalassämie oder Sichelzellkrankheit leiden und für die kein passender Stammzellspender gefunden werden konnte. Beide Erkrankungen beruhen auf Mutationen im β-Globin-Gen im Hämoglobin. Adultes Hämoglobin besteht aus zwei α- und zwei β-Ketten (α2β2). Fetales Hämoglobin hingegen besteht aus zwei α- und zwei γ-Ketten (α2γ2) und hat eine höhere Affinität zu Sauerstoff, damit der Fetus den Sauerstoff aus dem mütterlichen Kreislauf »klauen« kann.
Mittels der Genschere CRISPR/Cas9 wird bei dem Gentherapeutikum Casgevy® die fetale Hämoglobinbildung reaktiviert, die naturgemäß nach der Geburt eingestellt wird. / © Getty Images/Bill Oxford
Mit Casgevy ist es gelungen, einerseits das Gen für die γ-Kette zu reaktivieren und andererseits das defekte β-Globin-Gen stummzuschalten, sodass γ-Globin die Funktion des defekten β-Globins übernimmt. Erreicht wurde dies durch Ausschalten des Proteins BCL11A, das normalerweise nach der Geburt gebildet wird und die Expression des fetalen γ-Globins unterdrückt. Physiologisch wird dadurch peu à peu fetales durch adultes Hämoglobin ersetzt. Der Repressor BCL11A wird ausgeschaltet, indem eine bestimmte Nukleinsäure-Sequenz in der Steuereinheit des BCL11A-Gens mittels der Genschere CRISPR/Cas9 »zerstört« wird.
Hergestellt wird Casgevy, indem zunächst die hämatopoetischen Stammzellen des Patienten gewonnen werden. In diese Zellen wird ex vivo durch Elektroporation ein Ribonukleoprotein-Komplex eingebracht, der aus einer sogenannten sgRNA (single guide RNA) und der Cas9-Nuklease besteht. Die sgRNA bindet an die Steuereinheit des BCL11A-Gens und positioniert dort die Cas9-Nuklease, die dann den DNA-Doppelstrang durchschneidet. Bevor die geneditierten Stammzellen dem Patienten reinfundiert werden, müssen sich die Patienten einer Hochdosis-Chemotherapie unterziehen. Dadurch werden die pathologisch veränderten Stammzellen eliminiert und die geneditierten Stammzellen können anwachsen.
• Onkolytische Viren
Das einzige in der EU zugelassene onkolytische Gentherapeutikum ist Imlygic®. Indiziert ist es für das nicht resezierbare, lokal oder entfernt metastasierte Melanom ohne Knochen-, Hirn-, Lungen- oder andere viszerale Beteiligung. Das Präparat wird alle zwei Wochen intraläsional, also direkt in die nicht resezierbaren Melanommetastasen injiziert. Die Therapie wird so lange durchgeführt, bis keine Läsionen mehr vorhanden sind.
Imlygic besteht wie Vyjuvek aus einem genetisch modifizierten HSV-1, hat jedoch ein anderes Wirkprinzip: Anstatt als Vektor ein therapeutisches Gen in den Körper einzubringen, soll das Virus selektiv in Tumorzellen replizieren und diese lysieren. HSV-1 wurde so modifiziert, dass es die antivirale Immunantwort gesunder Zellen nicht mehr unterdrücken und sich in ihnen nicht mehr vermehren kann. Hingegen kann in Tumorzellen eine Replikation des Virus stattfinden, da Tumoren antivirale Signalwege häufig abschalten.
Eine weitere Modifikation verstärkt die Antigenpräsentation über MHC-I, sodass die virusinfizierten Tumorzellen für das Immunsystem besser sichtbar werden. Zudem wurde in das Virusgenom die genetische Information für den humanen Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (hGM-CSF) eingebaut. Die virusinfizierten Tumorzellen bilden somit dieses Zytokin, das dendritische Zellen und Makrophagen anlockt und aktiviert und so eine systemische antitumorale Immunantwort fördert.
