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Zolgensma

Gentherapie bei seltener Muskelkrankheit

Zolgensma™ war noch nicht auf dem deutschen Markt verfügbar, da wurde es schon kontrovers diskutiert – wegen seines Preises von knapp 2 Millionen Euro. Doch was kann das Gentherapeutikum aus pharmazeutischer Sicht? Die PZ stellt den Wirkstoff vor.
Annette Rößler
05.08.2020  07:00 Uhr

Onasemnogen-Abeparvovec (Zolgensma™ 2 x 1013Vektorgenome pro ml Infusionslösung, Avexis) ist ein neues Gentherapeutikum, das seit Juli auf dem deutschen Markt verfügbar ist. Es ist zur Behandlung von Patienten mit 5q-assoziierter spinaler Muskelatrophie (SMA) bestimmt. Dabei handelt es sich um eine seltene Erbkrankheit, bei der Nervenzellen, die die Muskulatur innervieren (Motoneuronen), nach und nach zugrunde gehen. In der Folge atrophieren die betroffenen Muskelfasern, sodass der Patient immer schwächer wird. Kinder mit infantiler SMA schaffen es nie, ohne Hilfe zu sitzen oder zu gehen. Da auch die Atem- und Schluckmuskulatur betroffen ist, werden diese Kinder nur mit Beatmung älter als zwei Jahre.

Auslöser der SMA ist ein Defekt eines Gens, das für den Nervenschutzfaktor SMN (Survival-of-Motorneurons) kodiert, des SMN1-Gens. Von diesem Gen existiert noch eine zweite Variante, SMN2, die jedoch weit weniger effektiv ist und deshalb den Funktionsverlust von SMN1 nicht ausgleichen kann. Auf der Steigerung der Effizienz von SMN2 basiert die erste zugelassene ursächliche Therapie der SMA, das Antisense-Oligonukleotid Nusinersen (Spinraza® von Biogen).

Zolgensma stellt dagegen einen Ersatz des defekten SMN1-Gens dar, das mithilfe eines Vektors (ein nicht replizierendes rekombinantes Adeno-assoziiertes Virus vom Serotyp 9, AAV9) in die Zellen eingeschleust wird. Dort liegt die DNA dann als Episom vor, also als autonom replizierendes, ringförmiges DNA-Molekül im Zellkern, das nicht in die zelleigene DNA integriert wird. Dies ist wichtig, weil es potenziell gefährliche Mutationen vermeidet, die beim Einbau von Fremd-DNA in die chromosomale DNA entstehen können. Für die Expression des therapeutischen Gens und in der Folge für eine anhaltende, kontinuierliche SMN-Proteinexpression sorgt ein in Zolgensma enthaltener konstitutiver Promotor.

Die Schädigung der Motoneuronen bei SMA ist nicht reversibel. Bereits verloren gegangene Fähigkeiten lassen sich also mit einer Zolgensma-Therapie nicht wiederherstellen. Um den Schaden möglichst gering zu halten, werden Patienten daher bereits im Alter von wenigen Monaten mit Zolgensma behandelt. Die Dosis richtet sich nach dem Körpergewicht und beträgt 1,1 x 1014Vektorgenome Onasemnogen-Abeparvovec pro kg.

Das erforderliche Volumen Infusionslösung wird in eine Spritze aufgezogen und muss dann innerhalb von acht Stunden mittels einer Spritzenpumpe als intravenöse Infusion über 60 Minuten verabreicht werden. Zolgensma wird in Durchstechflaschen à 5,5 beziehungsweise 8,3 ml Infusionslösung ausgeliefert. Die Lösung ist in gefrorenem Zustand bei ≤ -60 °C zu lagern und zu transportieren. Wie sie vor der Infusion aufbereitet werden soll, ist in der Fachinformation genau beschrieben.

Kinder erreichen Meilensteine

Im Rahmen von Studien wurden insgesamt 63 Patienten mit Zolgensma behandelt: 22 in der offenen, einarmigen Phase-III-Studie AVXS-101-CL-303, zwölf in der Phase-I-Studie AVXS-101-CL-101 und 29 in der noch laufenden, einarmigen Phase-III-Studie AVXS-101-CL-304. Die Wirksamkeit der Therapie wurde unter anderem anhand des Anteils der Probanden ermittelt, die bestimmte Meilensteine der motorischen Entwicklung erreichten wie die Fähigkeit des Säuglings, den Kopf zu halten und zu bewegen, Fähigkeit, sich vom Rücken auf die Seite zu rollen, und Sitzen ohne Unterstützung. Diese Meilensteine wurden in der Studie AVXS-101-CL-303 von 59 bis 85 Prozent der Teilnehmer erreicht.

Von den Teilnehmern der Studie AVXS-101-CL-101 war im Alter von 14 Monaten und 24 Monate nach der Verabreichung von Zolgensma keiner auf eine dauerhafte Beatmung angewiesen. Unbehandelt ist das zu diesen Zeitpunkten nur bei 25 beziehungsweise 8 Prozent der SMA-Patienten der Fall. Von den ursprünglich zwölf Patienten in der Studie werden zehn in einer Langzeitbeobachtung weiterverfolgt. Sie alle haben über bislang maximal 5,7 Jahre die erreichten Meilensteine beibehalten und teilweise auch neue hinzugewonnen. Allerdings erhielten vier Patienten in der Langzeitstudie zusätzlich einmalig eine begleitende Nusinersen-Behandlung, sodass die positiven Ergebnisse nicht allein auf die Therapie mit Zolgensma zurückgeführt werden können.

Die Teilnehmer der Studie AVXS-101-CL-304 sind neugeborene Kinder, die noch keine Symptome der SMA entwickelt haben. Abhängig von der Anzahl vorhandener SMN2-Kopien (2 oder 3) sind sie in zwei Kohorten unterteilt. In der ersten Kohorte (n = 14) lag die Zolgensma-Therapie beim letzten Studienbesuch durchschnittlich 10,5 Monate zurück, in der zweiten (n = 15) durchschnittlich 8,74 Monate. Alle Patienten waren zu diesem Zeitpunkt am Leben und benötigten keine Dauerbeatmung. Viele hatten bereits Meilensteine der Entwicklung wie unabhängiges Sitzen oder Gehen erreicht.

Nebenwirkungen und Sicherheitsvorkehrungen

Nach der Behandlung mit Zolgensma erfolgt eine Immunreaktion auf das AAV9-Kapsid. Um diese abzumildern, werden die Patienten mit Prednisolon behandelt. Die Steroidtherapie beginnt 24 Stunden vor der Verabreichung von Zolgensma und wird danach gemäß einem in der Fachinfo abgedruckten Schema über mindestens 58 Tage fortgeführt. Wenn es möglich ist, soll der Impfplan des Patienten an die Corticosteroid-Therapie angepasst werden.

Die häufigsten Nebenwirkungen von Zolgensma sind eine vorübergehende Erhöhung der Leber-Transaminasen und Erbrechen. Ebenfalls häufig kommt es zu Thrombozytopenie und einem Anstieg von Troponin I, was auf eine Schädigung des Herzens hindeutet. Die Patienten müssen bezüglich der Leberfunktion, der Thrombozytenzahl und des Troponin-I-Werts daher nach der Infusion über einen längeren Zeitraum überwacht werden.

Nach der Behandlung scheiden die Patienten Zolgensma vorübergehend aus, vor allem über die Exkremente. Beim Wickeln der Kinder ist daher mindestens einen Monat lang auf eine gute Handhygiene zu achten, damit Eltern und Pflegepersonal nicht mit dem Gentherapeutikum in Kontakt kommen. Die Windeln können in Plastikdoppelbeutel verschlossen über den Hausmüll entsorgt werden.

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